63. Метаболізм порфіринів: будова гему; схема реакцій біосинтезу протопорфірину IX та гему. Спадкові порушення біосинтезу порфіринів, типи порфірій.

 

Гем – хелатний комплекс іона заліза і порфірину (циклічної сполуки, що містить 4 пірольні кільця, з’єднані метиновими містиками).

Синтез гему:

1. Попередниками синтезу гему є гліцин і сукциніл-КоА, які під впливом δ-амінолевулінатсинтази (ДАЛК–синтази) утворюють δ-амінолевулінову кислоту (ДАЛК). Активність ДАЛК-синтази гальмується гемом гемоглобіну, та іншими гемпротеїнами. Деякі лікарські препарати і стероїдні гормони індукують синтез ферменту в печінці.

2. Конденсація двох молекул δ-амінолевулінової кислоти під дією δ-амінолевулінатдегідратази з утворенням порфобіліногену (ПБГ) – метаболічного попередника порфіринів. Активність ферменту також гальмується за принципом зворотного зв’язку гемом і гемпрпротеїнами.

3. Синтез із чотирьох молекул порфобіліногену уропорфіриногену ІІІ (УПГ ІІІ): реакція каталізується двома ферментами: уропорфіриногенсинтазою (порфобіліногендезаміназою) та уропорфіриноген ІІІ - косинтазою.

У разі відсутності уропорфіриноген ІІІ-косинтази відбувається утворення нефізіологічного ізомерного порфірину – уропорфіриногену І (спостерігають при одній із форм порфірій). Уропорфіриноген ІІІ є попередником у синтезі вітаміну В12 бактеріями та хлорофілу рослинами і бактеріями.

4. Перетворення уропорфіриногену ІІІ на копропорфіриноген ІІІ (КПГ ІІІ) під впливом ферменту уропорфіриногендекарбоксилази.

5. Перетворення копропорфіриногену ІІІ на протопорфіриноген ІІІ (ПП ІІІ) та протопорфірин ІІІ (ПП ІХ). Процес каталізується відповідними ферментами мітохондрій – копропорфіриногеноксидазою та протопорфіриногеноксидазою відповідно.

6. Протопорфірин ІХ (ПП ІХ) приєднує двовалентне залізо під дією ферменту ферохелатази (гемсинтази) мітохондрій. Взаємодія гему з білком глобіном призводить до утворення гемоглобіну чи міоглобіну. Іони заліза, необхідні для синтезу гемоглобіну, знаходяться у складі феритину. Джерелом заліза для феритину є білок трансферин.

Порушення синтезу гему, які супроводжуються зростанням вмісту порфіриногенів, а також продуктів їх окиснення в тканинах, крові та сечі називають порфіріями. Порфірії виникають внаслідок мутацій та дефіциту ферментів, які каталізують окремі його стадії. Порфірії характеризуються надмірним накопиченням у тканинах порфіринів, що обумовлює підвищення світлочутливості (фотодерматит) та порушення функції нервової системи, оскільки попередники порфірину нейротоксичні. Розрізняють еритропоетичні та печінкові порфірії.

 

 

Нозологічна форма порфірії/ причина виникнення	Основні клінічні симптоми	Біохімічні показники
		Еритроцити	Сеча	Кал
Еритропоетичні порфірії
Еритропоетична уропорфірія (порфірія Гюнтера) / ­ДАЛК-синтаза, ­ уро-І-синтаза; ↓ уро-ІІІ-косинтаза	Світлочутливість (у новонароджених). Ураження шкірних покривів,контрактури. Склеродермія. Можлива сліпота. Гемолітична анемія. Перебіг тяжкий, з невеликими ремісіями	Скорочення тривалості життя, зниження осмо-тичної резистент-ності, ретикуло-цитоз, червона флуоресценція в УФ-зоні. ­­ УПГ І, ­­ КПГ І, вони виявлені в плазмі крові	Червона, ­­ УПГ І, ­­ КПГ І	­­ КПГ І
Еритропоетична протопорфірія / ­ ДАЛК-синтаза, ↓ гемсинтаза	Виявляють після 30 років. Перебіг доброякісний Світлочутливість. Гіпо-хромна анемія з високим вмістом заліза в сироватці крові	Флуоресценція в УФ-зоні; ­­ ПП IX, ­ КПГ III	Норма	­ ПП IX, ­ КПГ III
Еритропоетична копропорфірія	Клінічні симптоми аналогічні попереднім	­­ КПГ III, ­ ПП IX	­ КПГ III	­КПГ III ­ ППГ IX
Печінкові порфірії
Печінкова порфірія/ ­ ДАЛК-синтаза, ­ ДАЛК-дегідрогеназа	Виявляється у юнацькому віці. провокується лікарськими препаратами (барбітурати, сульфаніламіди, аналгін тощо). Ураження н/с (судоми, парези, деформації кистей і стоп, марення, галюцинації).	Норма	­­ ПБГ, ­­ ДАЛК	­ПП ІХ ­ КПГ
Гостра мінлива порфірія (ГПП) / ↓ Уросинтаза І	Ураження н/с. Гострий біль у животі (провокують виразку, панкреатит), порушення зору.	Норма	­КПГ ІІІ	­ ПП ІХ ­ КПГ
Урокопропорфірія (пізня шкірна порфірія)/ ­ДАЛК-синтаза, ↓ ДАЛК-дегідрогеназа, ↓ уропорфірино- гендекарбоксилаза	Виявляється після 40 років. Світлочутливість. Псевдосклеродермія, порушення функції печінки	Норма	Червона, ­­ УПГ ІІІ, ­ КПГ	­ ПП ІХ, ­ КПГ ІІІ
Копропорфірія (змішана форма)/ ­ДАЛК-синтаза	Світлочутливість. Шкірна симптоматика (у чоловіків). У жінок протікає слабше, за типом ГПП	Норма	­ ДАЛК, ­ ПБГ, ­ КПГ III.	­­ ПП IX ­­ КПГ
Спадкова копропорфірія/ ­ДАЛК-синтаза, ­ ДАЛК-дегідратаза, дефект копропорфіри-ноген оксидази	Світлочутливість. Біль у животі	Норма	рожева, ­ ДАЛК, ­ ПБГ, ­­ КПГ	­­ КПГ III, ­ ПП IX

 

Порфірії спостерігають також при отруєнні солями свинцю, оскільки свинець інгібує амінолевулінатсинтазу та ферохелатазу.