48.Регуляція біосинтезу дизоксирибонуклеотидів (утворення тимідилових нуклеотидів. Інгібітори біосинтезу дТМФ як протипухлинні засоби)

 

Інгібітори синтезу дТМФ як протипухлинні препарати. Низка структурних аналогів пуринів і піримідинів, а також фолієвої кислоти є інгібіторами синтезу дезоксирибонуклеотидів. вони блокують реплікацію ДНК

Механізм протипухлинної дії сполук, що блокують синтез дТМФ: Е₁-тимідилатсинтаза; Е₂-дигідрофолатредуктаза; Н₄F-тетрагідрофолат (ТГФК); H₂F-дигідрофолат ФК

*за механізмом конкурентного інгібування діє 5-фторурацил та фторафур (аналог уридину, що в організмі людини також утворює вільний 5-фторурацил) . В організмі 5-фторурацил перетворюється на 5-Фтор-дУМФ

* участі оротатфосфорибозилтрансферази, або через проміжне утворення нуклеозиду з подальшим фосфорилуванням. Перетворюючись на нуклеозиддифосфат, 5-фторурацил може брати участь у реакції, яку каталізує РНР, і відновлюватися до відповідного дезоксипохідного. Під впливом фосфатази 5-Фтор-дУМФ знову втрачає фосфат і утворений при цьому 5-Фтор-дУМФ зв’язується з тимідилатсинтазою таN5,N10-метилен-Н4-фолатом, утворюючи комплекс, який схожий на проміжну сполуку в реакції перетворення дУМФ на дТМФ. Тимідилатсинтаза повністю заблоковується, а синтез дТМФ припиняється.

*Інший препарат - цитозинарабінозид (цитарабін) являє собою сполуку, у котрій залишок рибози заміщений на стереоізомер – арабінозу. Цей препарат використовують у хіміотерапії раку, зокрема, при гострій мієлоцитарній лейкемії. В організмі препарат може перетворюватися на дНТФ, інгібувати ДНК полімерази та знижувати швидкість реплікації.

*Структурні аналоги фолієвої кислоти - аміноптерин та метотрексат, будучи конкурентними інгібіторамидигідрофолатредуктази, порушують синтез пуринових нуклеотидів і перетворення дУМФ на дТМФ, знижуючи тим самим внутрішньоклітинну концентрацію субстратів синтезу ДНК і РНК. Їх широко застосовують у хіміотерапії пухлин.

 

Утворення дезоксирибонуклеотидів