29. Глюконеогенез : субстрати, ферменти та фізіологічне значення процесу. Цикл Корі та глюкозо-аланіновий цикл.

Глюконеогенез – це процес синтезу глюкози з невуглеводних субстратів. Такими попередниками глюкози є лактат, піруват, більшість амі­нокислот, гліцерин, проміжні продукти циклу лимонної кислоти. Відбувається глюконеогенез у печінці й, невеликою мірою, в кірковій речовині нирок. Завдяки цьому процесу підтримується концентрація глюкози в крові після того, як вичерпаються запаси глікогену при вуглеводному чи повному голодуванні. Надзвичайно важливе значення глюконеогенезу для організму тварин і людини зумовлюється тим, що мозок має дуже малі запаси глікогену і глюкоза крові служить основним джерелом енергії для нього. При зменшенні концентрації глюкози в крові нижче певної критичної межі порушується функціонування мозку і може настати смерть. Механізм глюконеогенезу також забезпечує видалення з крові таких продуктів тканинного метаболізму, як лактат і гліцерин.У клітинах печінки здійснюється координована регуляція гліколізу і глюконеогенезу відповідно до фізіологічних потреб усього організму. Система контролю включає субстрати і проміжні продукти процесів, регуляторні ферменти та їх ефектори, гормони. Підкреслимо, що регуляторними ферментами глюконеогенезу і гліколізу є ті, що каталізують незворотні реакції і не беруть участі у протилежному процесі. ­Наприклад, піруваткарбоксилаза (активатор – ацетил-КоА) і фруктозодифосфатаза ­(активатор – цитрат, інгібітори – АМФ і фруктозо-2,6-дифосфат). На рис. показані регуляторні пункти гліколізу і глюконеогенезу та контрольні чинники.

Деякі ефектори одночасно впливають на активність регуляторних ферментів в обох процесах. Так, ацетил-КоА служить активатором піруваткарбоксилази і інгібітором піруваткінази. Крім того, ацетил-КоА є інгібітором піруватдегідрогеназного комплексу і, сповільнюючи розпад пірувату до ацетил-КоА, сприяє переходу пірувату в глюкозу. АМФ інгібує фруктозо-дифосфатазу і разом з тим активує відповідний фермент гліколізу – фосфофруктокіназу. Навпаки, цитрат – активатор фосфатази й інгібітор кінази..Глюконеогенез стимулюється не тільки активаторами піруваткарбоксилази і фруктозодифосфатази, а й інгібіторами регуляторних ферментів гліколізу (АТФ, аланін, жирні кислоти). Таким чином, коли в клітині є достатня концентрація палива для циклу лимонної кислоти (ацетил-КоА, оксалоацетату, цитрату, жирних кислот, аланіну) чи висока концентрація АТФ і низькі –АДФ та АМФ, посилюється біосинтез глюкози і гальмується гліколіз. У протилежній ситуації стимулюється гліколіз і гальмується глюконеогенез.. На глюконеогенез впливають такі гормони, як глюкагон й інсулін підшлункової залози та глюкокортикоїди кори надниркових залоз. При голодуванні глюкагон посилює розпад жирів у жировій тканині. Жирні кислоти надходять у печінку, де розпадаються до ацетил-КоА. Швидкість окиснення ацетил-КоА в циклі лимонної кислоти відстає від швидкості його утворення, і підвищений рівень ацетил-КоА в клітині активує піруваткарбоксилазу. В результаті посилюється глюконеогенез.

Важливим субстратом глюконеогенезу є молочна кислота, яка накопичується в організмі під час інтенсивної м'язової роботи внаслідок анаеробного розпаду глікогену. У період відновлення після напруженої роботи молочна кислота переноситься кров'ю з м'язів до печінки, де під дією лактатдегідрогенази окиснюється до пірувату. Частина останнього використовується для глюконеогенезу, а частина розпадається аеробним шляхом, забезпечуючи процес глюконеогенезу АТФ. Глюкоза потрапляє назад у скелетні м'язи і застосовується для відновлення запасу глікогену. Поєднання процесу анаеробного гліколізу в скелетних м'язах і глюконеогенезу в печінці називається циклом Корі. 

Молочна кислота утворюється постійно в еритроцитах, мозковій частині нирок, сітківці ока, а в печінці й корі нирок переходить у глюкозу, яка повинна знову надходити в названі клітини і використовуватись. Таким чином, ця кислота, на відміну від глюкогенних амінокислот, не служить попередником для глюкози крові, що могла б використовуватись у мозку і нервах при голодуванні. Метою глюкозо-аланіновогоцікла також є прибирання пірувату, але, крім цього вирішується ще одна важлива задача - прибирання зайвого азоту з м'язи. При м'язовій роботі і в спокої в міоцену розпадаються білки і утворені амінокислоти рансамініруются з a-кетоглутаратом. Отриманий глутамат взаємодіє з пируватом. Утворений аланин є транспортною формою і пірувату і азоту з м'язи в печінку. У гепатоците йде зворотна реакція трансаминирования, аминогруппа передається на синтез сечовини, піруват використовується для синтезу глюкозиГлюкоза, утворена в печінці з лактату або аланіну, повертається назад в м'язи, відновлюючи під час відпочинку запаси глікогена.Кроме м'язової роботи, глюкозо-аланіновий цикл активується під час голодування, коли м'язові білки розпадаються і багато амінокислоти використовуються як джерело енергії, а їх азот необхідно доставити в печінку.