Клінічна фармакологія - ПМК

1. Визначення предмету клінічна фармакологія. Завдання клінічної
фармакології, зв'язок її з іншими дисциплінами.
Клінчна фармакологія – наука, що вивчає дію ЛЗ і інших БАР на організм людини.
Завдання – оптимізувати мед допомогу, зробити її максимально ефективною,
нешкідливою і економічно доступною.

2. Клінічна фармакодинаміка – визначення. Види дії фізіологічно активних
речовин ЛЗ.
Клінічна фармакодинаміка вивчає механізми та клінічні ефекти дії лікарських
препаратів у їх взаємодії. Дія фізіологічно активних речовин ЛЗ може бути:
пререзорбтивна – фармакологічні ефекти, що виникають на місці дії лз
Резорбтивна – дія лз після надходження в кров. Пряма – безпосередній вплив лз на
орган-мішень. Непряма – спричинена зміною функції іншого органу під впливом
препарату, різновид – рефлекторна(при подразненні рецепторів одних органів
кінцеві ефекти визначаються з боку інших органів)
Загальгна – фарм ефект на більшість органів і тканин організму.
Вибіркова – з боку точно визначених структур або органів
Головна – фарм вплив препарату, який зумовлює лікувальний ефект

3. Клінічна фармакокінетика – визначення. Клінічне значення основних
параметрів фармакокінетики (біодоступність, обсяг розподілу, зв’язок з
білком, період напіввиведення).
Клінічна фармакокінетика вивчає процеси біотрансформації фармакологічних за-собів,
зокрема, лікарських препаратів в організмі здорової і хворої людини. Біодоступність
– відносна кількість ліків, що виділяється з ЛФ, надходить в загал. Коло кровообігу і
взаємодіє з тканинними рецепторами.
Обсяг розподілу - умовний об’єм рідини, в якому необхідно розчинити дозу діючої
речовини, що потрапила до організму, для отримання концентрації, яка дорівнює
початковій концентрації
Зв'язок з білком – Більшість лікарських препаратів володіють фізико-хімічною
спорідненістю з біл-ками плазми крові та тканинами, внаслідок чого їх концентрації у
тканинах знижу-ються. Пов’язана з білком частина лікарського препарату втрачає
специфічну актив-ність. Комплекс, що утворюється, може набувати імунних
властивостей з можливими побічними реакціями, особливо що стосується осіб з
порушеннями в системі імунітету.
Період напіввиведення – показує час, за який концентрація лз зменшується в крові
наполовину

4. Біотрансформація лікарських засобів – визначення. Клінічне значення
індукції та інгібіції біотрансформації (навести приклади).
Біотрансформвція – комплекс перетворень лз в організмі, внаслідок чого
утворюються водорозчинні форми (метаболіти). Індукція – прискорення




метаболізму лз (паління, алкоголь в малих дозах),інгібіція – сповільнення
метаболізму (алкоголь в великих дозах, кофеїн, барбітурати)

5. Взаємодія лікарських засобів – визначення. Мета комбінованої терапії. Види
взаємодії, результат взаємодії. Навести клінічні приклади.
Взаємодія лз – явище, коли одночасне застосування двох чи більше препаратів дає
ефект, що відрізняється від ефекту кожного з них, взятих окремо.мета комбінованої –
збільшення терапевтичного ефекту, скорочення часу лікування, запобігання
ускладнень. Види взаємодії – фармакодинамічна, фармакокінетична, хімічна,
фізична. У результаті взаємодії можливе посилення дії одного або обох компонентів
комбінації, послаблення ефекту комбінації, і зростання лікувального ефекту.



6. Побічна дія лікарських засобів – визначення. Класифікація побічних
реакцій. Методи профілактики ускладнень терапії.


















7. Фармакогенетичні ензимопатії – визначення. Навести клінічні приклади.
Фармакогенетика - наука, яка досліджує генетичну зумовленість реакції на ліки.
Якщо лікарський засіб незалежно від дози спричиняє побічні явища типу
ферментативних ідіосинкразій, то це є наслідком латентної фармакогенетичної
ензимопатії. Ферменти, що метаболі-зують ліки, в організмі проходять дві
стадії - пренатального розвитку та постнатального визрівання. У зв'язку з
незрілістю білоксинтезуючого апарату гепатоцитів у перші місяці після
народження кожну генетично здорову дитину слід розглядати як організм,
котрий страждає на тимчасову фармакогенетичну ензимопатію. Це необхідно
враховувати, призначаючи лікарську терапію дітям у віці до 3-6 міс, особливо в
період новонародженості, тим паче недоношеним малюкам.
Фармакогенетична ензимопатія може проявлятися незвичайними побічними
ефектами, симптомами отруєння, стійкістю різного ступеня до ліків. Подібні
явища е результатом мутації гена, що кодує ферменти чи модифікує його дію,
або інших порушень в регуляторних ділянках геному. Є рецепторзалежні
форми зміненої генетично зумовленої реакції на лікарські засоби. Цю
патологію, звичайно, виявляють випадково, в разі призначення певної
лікарської терапії. Після визначення у пробанда схильності до побічних,
незалежно від дози, реакцій на певний препарат слід цілеспрямовано обстежити
всіх його родичів для встановлення прихованої фармакогенетичної ензимопатії.
Серед фармакогенетичних ензимопатій доцільно виділити такі.
Брак N-ацетилтрансферази, що здійснює ацетилювання лікарських засобів. Це
зумовлює гіперчутливість до гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), його
повільну інактивацію. Ензимопатія ГІНК призводить до поліневритів,
епілептичних нападів. Апресин в умовах цієї патології здатний спричинити
важкий стан, що нагадує червоний вовчак. Донор N-ацетилтрансферази -
пантотенова кислота, на котру бідна страва новонароджених.
Саме ця обставина і незрілість ферменту зумовлює тимчасову (до 5 міс)
фармакогенетичну недостатність у дитини за цим ферментом. Нині роль
дефіциту N-ацетилтрансферази в патогенезі цукрового діабету, виразкової
хвороби шлунка носить серед науковців дискусійний характер АР-тип
успадкування.
Акаталазія - перша описана в літературі фармако-генетична ензимопатія, що
характеризується надчутливістю до етанолу і стійкістю до метанолу. Якщо
бракує каталази, не відбувається гідроліз перекисів, не функціонує механізм
запобігання утворенню метгемоглобіну, під дією окислювачів відбувається
гемоліз; підвищується чутливість щодо гамма-променів. В японських і
корейських сім'ях з акаталазією пов'язана хвороба Такахара, котра проявляється
гангреною тканин порожнини рота, сепсисом. У Німеччині описаний випадок
парадонтозу у 4-річної дитини, зумовленого акаталазією. Як замісну терапію за
такої патології використовують капсули з каталазою рослинного походження.
АР-тип успадкування.
Брак глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) проявляється гемолітичними
кризами у відповідь на введення в організм примахіну, стрептоциду,
фенацетину, фенілгідразину тощо. На цю патологію в світі страждають близько
200 млн осіб, здебільшого чоловіки. Ген рецесивний і розташовується в Х-
хромосомі, тому патологія успадковується за ХР-типом. Проте продукт гена
входить до складу мембрани еритроцитів, що мають клональне походження (з
однієї клітини). У жінок відбувається випадкова гіперспіралізація однієї з Х-
хромосом, і це призводить до гемізиготності за одним з алелів Г-6-ФДГ в
різних клітинах гетерозиготних жінок. Якщо більшість еритроцитів походить із
стовбурової клітини з активною Х-хромосомою, котра несе мутантний алель
гена Г-б-ФДГ, то жінка є чутливою до зазначених вище ліків. У неї
спостерігається гемоліз, головний біль, жовтяничність шкіри. Після
припинення прийому препаратів пацієнтка одужує.
Особи з браком Г-6-ФДГ чутливі щодо деяких продуктів і нелікарських речовин:
конячих бобів (фавізм), червоної смородини, аґрусу, нафталіну. Неонатальна
гіпербілірубінемія певною мірою зумовлена тимчасовим браком зазначеного
ферменту.
Брак редуктази глютатіону проявляється при отруєнні грибами й після
видалення жовчного міхура. Цей фермент входить до складу мембрани
еритроцитів, бере участь у метаболізмі деяких важких металів, талію. Таке
порушення може спричинити гіперчутливість щодо талію (назофарингіт,
ураження нервової системи, галюцинації, алопеція). Характерний АД-тип
успадкування. Ефективність ферменту підвищується при подагрі, цукровому
діабеті та у новонароджених.
Брак редуктази метгемоглобіну супроводжується ціанозом, персистенцією HbF,
гіперчутливістю до нітратів і нітритів. Тимчасова латентна ензимопатія такого
типу найчастіше проявляється у дітей віком до 3 місяців.
За наявності мутантних алелів гена холінестерази люди (переважно ескімоси)
чутливі до міорелаксанта дитиліну, введення якого призводить до зупинки
дихання і смерті. Стійкість до цього препарату спостерігається при шизофренії.

8. Вікові особливості застосування лікарських засобів (навести клінічні
приклади щодо вікового обмеження застосування ліків).
ВіковІ лІкИ — ліки, що використовуються для лікування захворювань дітей та осіб
похилого віку. Чутливість до ліків змінюється з віком людини, у зв’язку
з чим виділяють перинатальну фармакологію (дослідження особливостей впливу
ЛП на плід від 24 тиж до пологів та новонародженого віком до 4 тиж), педіатричну
фармакологію (вивчення особливостей дії ліків на дитячий організм) та геріатричну
фармакологію (вивчення особливостей дії та використання ліків у осіб похилого
віку).
Процес всмоктування ліків у ШКТ дитини тісно пов’язаний зі ступенем
морфологічних і функціональних змін травного каналу. На всмоктування
ЛП у ШКТ впливає показник рН середовища в шлунку, його наповнення
та час випорожнення, функціонування жовчовидільної функції, ферментних
систем і колонізації нормальної мікрофлори кишечнику. Ці чинники впливають
на швидкість і повноту всмоктування і, як наслідок, на біодоступність ліків,
яка у дітей раннього віку коливається у значному діапазоні і мало передбачувана.
Дані про ректальне всмоктування ліків обмежені, проте відомо, що процес
абсорбції таких препаратів, як діазепам, теофілін, фенобарбітал, не залежить
від віку. При внутрішньом’язовому введенні слід враховувати, що у дітей віком 7–
10 днів усмоктування багатьох ліків відбувається значно повільніше, ніж у дітей
місячного віку та старших дітей, а у недоношених новонароджених усмоктування
із м’язів різко зменшено (напр. пеніциліну — у 4–6 разів). Якщо ЛП уводять
інгаляційним шляхом, необхідно враховувати, що у новонароджених вони можуть
легко пошкодити бронхи та альвеоли, спричинити гіперемію, подразнення
слизових оболонок, набряк легень. При місцевому застосуванні ліків (шкіра,
слизові оболонки) може виникнути токсична дія (борна кислота, резорцинол,
глюкокортикоїди, аміноглікозиди), оскільки у немовляти шкіра має тонкий
роговий шар, слабкорозвинуту жирову клітковину та виражене
кровопостачання. Розподіл ліків у дитячому організмі має свої особливості
(знижене зв’язування з білками крові, особливо у новонароджених
(сульфаніламіди, ампіцилін, фенобарбітал, іміпрамін, фенілбутазон, дигоксин,
саліцилова кислота); можливість зв’язування ЛП з клітинами крові, високий вміст
ендогенних речовин (білірубіну, вільних жирних кислот, які конкурують
з ЛП за зв’язок з білками), більш високий вміст води (особливо позаклітинної).
Він відрізняється від розподілу ліків у дорослих і потребує корекції дози.
Для дітей різних вікових періодів характерна метаболічна незрілість ферментних
систем печінки, які беруть участь у процесі біотрансформації різноманітних ЛП.
Чим молодший організм, тим повільніше інактивуються в печінці різні
ЛП (амідопірин, хлорамфенікол та ін.). У дітей молодшого віку видільна функція
нирок розвинута недостатньо, що уповільнює виведення нирками багатьох
ЛП (антибіотиків, сульфаніламідів, саліцилатів, стероїдів та ін.). Тубулярна
реабсорбція препаратів у дітей дуже залежить від рН сечі. Внаслідок більш кислої
реакції сечі в неонатальний період слід очікувати вищої швидкості реабсорбції
слабких органічних кислот і нижчої — слабких органічних основ. Недостатня
видільна функція нирок у дітей має негативне значення при отруєннях,
що зумовлює тяжкість клінічної картини. Менша фільтраційна здатність нирок
є причиною затримки в організмі багатьох ліків. Вплив ЛП на ЦНС у ранньому
віці визначається різним ступенем морфологічної та функціональної зрілості
структур мозку. Компенсаторні реакції новонароджених та дітей молодшого віку
незначні, тому при використанні засобів інтенсивної терапії й реанімації
у них швидко настає виснаження дихального і судинорухового центрів. Велике
значення має підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єру в дітей,
що полегшує проникнення ЛП у мозок, де утворюються їх вищі концентрації.
Це визначає значну токсичність таких ліків. При відсутності ваготропних ефектів
застосування серцевих глікозидів у дітей віком 2,5–3 років є небезпечним. Слизова
оболонка носа дітей, яка схильна до набряку, дуже багата на судини, що створює
небезпеку резорбтивної дії при інтраназальному введенні таких препаратів,
як нафтизин, галазолін та ін. Гіперчутливість до ЛП у них може спричиняти
набряк гортані. Легені у маленьких дітей менш еластичні, в них легше виникають
застійні явища, запальні процеси. Діти чутливіші до порушення водно-
електролітного обміну, втрати рідини, білка, вуглеводів. У новонароджених
порівняно з дітьми старшого віку слабший клітинний і гуморальний імунітет,
недосконалі бар’єрні механізми, що зумовлює поширення й генералізацію
інфекції, а також прояв багатьох негативних ефектів ЛП.
При старінні організму людини відбуваються зміни як фармакокінетики,
так і фармакодинаміки ЛП. Для людей похилого віку характерна гіпокінезія шлунка
і кишечнику. Все це призводить до зниження евакуаторної здатності шлунка,
уповільнення виведення в кишечник застосованих ЛП. Швидкість абсорбції ліків
у ШКТ зумовлена атрофічними процесами в стінці шлунка. При старінні відмічають
зменшення кількості альбумінів, з якими зв’язуються ЛП, унаслідок чого
підвищується їх вільна фракція і зростає ризик прояву токсичних ефектів. Змінюється
співвідношення м’язової та жирової тканини, а також загальний вміст води.
Зменшуються маса і ємність паренхіматозних органів. Накопичення жиру в організмі
можна розглядати як збільшення здатності організму до депонування ЛП та прояву
токсичних ефектів. У процесі старіння організму людини в печінці спостерігається
розвиток процесу вікової атрофії, змінюється кровообіг, знижуються
білковоутворювальна та антитоксична функції, внаслідок чого збільшується період
напіввиведення деяких ЛП. Перед призначенням пацієнтам літнього віку ЛП,


які виводяться з організму головним чином нирками в незміненому вигляді
чи у вигляді активних метаболітів, слід оцінювати елімінуючу функцію нирок.
До таких препаратів належать: пеніциліни, серцеві глікозиди, аміноглікозиди,
алопуринол, прокаїнамід, цефалоспорини, метилдопа, етамбутол та ін. Асортимент
ліків, які використовують в терапії пацієнтів похилого віку, має бути обмеженим
мінімально токсичними препаратами. (див. також Геріатрія, Геронтологія).

9. Застосування препаратів під час вагітності (механізм переносу лікарських
препаратів через матково-плацентарний бар’єр, види впливу ліків в
залежності від терміну вагітності, назвати препарати, які протипоказані
під час вагітності).




10. Класифікація антигіпертензивних препаратів (назвати препарати І-ої
та ІІ-ої лінії).
препарати 1-ї лінії.
1. 1. Діуретики:
- - тіазидові: гідрохлортіазид;
- - тіазидоподібні: хлорталідон, клопамід;
- - тіазидоподібні з вазодилятуючими властивостями: індапамід, арифон-
ретард;
- - калійзберігаючі: спіронолактон, амілорид, тріамтерен.
2. 2. Блокатори -АР:
а) без вазодилятуючих властивостей:
- - неселективні: пропранолол, надолол, окспренолол та інші;
- - 1-селектитвні: бісопролол, метопролол, атенолол;
б) з вазодилятуючими властивостями:
- - неселективні: піндолол, побіндолол;
- - 1-селектитвні: небіволол, целіпролол;
1. в) блокатори - та -АР з вазодилятуючими властивостями: лабетолол,
карведилол.
3. Антагоністи кальцієвих каналів:
- - дигідропирідинові похідні: ніфедіпін тривалої дії, фелодипін, ісрадепін,
амлодипін, лацидипін;
- - бензодіазепінові похідні: дилтіазем тривалої дії;
- - фенілалкіламіни: верапаміл тривалої дії, галлопаміл.
4. ІАПФ: каптоприл, еналаприл, периндоприл, фозиноприл, лізиноприл,
моексиприл.
5. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ): лозартан, ірбезартан,
валзартан, кандезартан.
6. Блокатори -адренорецепторів: доксазозин, празозин, терезозин.
До основних препаратів 2-ї лінії відносяться:
а) алкалоїди раувольфії: резерпін;
б) комбіновані препарати раувольфії, гідрохлортіазиду та дигідролазину:
адельфан-езидрекс, алсидрекс, релсидрекс, трирезид;
в) інші комбіновані препарати резерпіну: синепрес, кристепін, норматекс;
г) агоністи 2-АР: клофелін, метилдопа, гуанфацин, гуанабенз;
д) агоністи І1-імідазолінових рецепторів: моксонідин, рилменідин;
е) вазодилятатори: гідралазин, міноксидил, нітропрусид натрію, ізосорбіту дині
трат;
є) гангліоблокатори: пентамін, бензогексоній.

11. Класифікація, механізм дії, особливості фармакокінетики інгібіторів
ангіотензинперетворюючого ферменту.
АТС класифікація
C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ
С09 Засоби, що дiють на ренiн-ангiотензинову систему
С09А Iнгiбiтори ангiотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
С09АА Інгібітори АПФ
С09АА01 Каптоприл С09АА02 Еналаприл C09AA03 Лізиноприл
C09AA04 Периндоприл C09AA05 Раміприл C09AA07 Беназеприл
C09AA09 Фозиноприл C09AA10 Трандолаприл C09AA13 Моексиприл
C09AA14 Еналаприлат 247
Хімічна класифікація ІАПФ
У клінічній практиці єдиної класифікації не існує. Найбільш поширеною є хі-
мічна класифікація ІАПФ, відповідно до якої препарати поділяють на чотири
основні групи, залежно від хімічної групи в їх молекулі, відповідальної за
взаємодію з активним центром АПФ:
– ІАПФ I покоління, що містять сульфгідрильну групу (каптоприл, півалоприл,
зофеноприл).
– ІАПФ II покоління, що містять карбоксиалкільну групу (еналаприл, лізино-прил,
цілазаприл, раміприл, периндоприл, беназеприл, моексиприл).
– Інгібітори АПФ III покоління, що містять фосфинільну групу (фозиноприл,
церонаприл).
– Інгібітори АПФ IV покоління, що містять гідроксамову групу (ідраприл).

Класифікація за активністю ІАПФ
– Активні лікарські форми – безпосередньо мають біологічну активність
(капто-прил, альцеприл, альтіоприл, фентіаприл, лібензаприл, лізиноприл,
церона-прил).
– Проліки – після всмоктування в ШКТ у результаті гідролізу вони перетворю-
ються на активні діацидні метаболіти (наприклад, еналаприл – у еналаприлат,
фозиноприл – у фозиноприлат і т. ін.).

Фармакокінетична класифікація ІАПФ
З урахуванням шляхів виведення препарату з організму, Л. Опай (1994)
запропонував фармакокінетичну класифікацію ІАПФ:
Клас I  ліпофільні ліки (елімінація переважно печінкою) – каптоприл,
алацеприл, альтіоприл, фентіаприл.
Клас II  ліпофільні проліки.
Підклас IIА  препарати з переважно нирковою елімінацією (більше 60 %) – бе-
назеприл, делаприл, квінаприл, периндоприл, цілазаприл, енала-прил.
Підклас IIВ  препарати з двома основними шляхами елімінації – моексиприл,
раміприл, спіраприл, фозиноприл.
Підклас IIС  препарати з переважно печінкової елімінацією – темокаприл,
трандолаприл.
Клас III  гідрофільні препарати (елімінація переважно нирками) – лізиноприл,
лібензаприл, церонаприл.
Класифікація ІАПФ за тропністю до тканинного АПФ
ІАПФ класифікують також за тропністю до тканинного АПФ, більша частина
якого зосереджена у клітинах ендотелію. Найбільшою тропністю до тканинного
АПФ 248 має квінаприл, його здатність до взаємодії з АПФ ендотеліоцитів у 25
разів більша, ніж у каптоприлу, у 19 – ніж у фозиноприлу, у 16, ніж у
еналаприлу та у 5, ніж у раміприлу.


Фармакокінетика
Інгібітори АПФ найчастіше призначаються перорально, іноді парентерально
(еналаприл). Більшість із них добре всмоктується із ШКТ. Поступаючи у
кровообіг, молекули активної речовини зв’язуються з білками, після чого
проявляють свою фармакологічну активність. Проліки стають активними
тільки після метаболічної трансформації (гідролізу) в органах і тканинах.
З метою поліпшення всмоктування у ШКТ більшість сучасних ІАПФ випуска-
ються у вигляді проліків. Вони відрізняються від неестерифікованих препаратів
більш відстроченим початком дії і збільшенням тривалості ефекту.
Фармакокінетика активних ІАПФ неоднакова. Ліпофільні препарати (наприклад,
каптоприл) частково метаболізуються у печінці з утворенням метаболітів, деякі
з яких мають біологічну активність, у той час як гідрофільні ІАПФ (лізиноприл,
лібензаприл і церонаприл) не метаболізуються у організмі та виводяться
нирками у незміненому вигляді. Системна біодоступність ліпофільних ІАПФ,
як правило, вища, ніж у гідро-фільних препаратів.
У біотрансформації неактивних ІАПФ (проліків) у активні метаболіти, окрім
печінки, певну роль відіграють гідролази слизової оболонки ШКТ, крові та
позасудин-них тканин. Ниркова екскреція – головний шлях елімінації усіх
відомих активних ІАПФ і активних діацидних метаболітів більшості
неактивних препаратів. Тому у хво-рих із ХНН зазвичай рекомендується
починати терапію із призначення більш низьких доз ІАПФ, ніж у хворих із
нормальною функцією нирок.
Серед ІАПФ також виділяють препарати, активні діацидні метаболіти яких виво-дяться
не тільки через нирки, але і з жовчю та калом. До них відносяться моексиприл,
раміприл, спіраприл, трандолаприл і фозиноприл. Ці ІАПФ більш безпечні при трива-
лому застосуванні, ніж препарати з переважно нирковою елімінацією. Основні
фармакокінетичні властивості ІАПФ представлені у табл. 2.32.

Фармакодинаміка
Фармакологічна дія ІАПФ полягає у їх здатності пригнічувати активність ангіотензин I-
перетворюючого ферменту (або кінінази II) і, таким чином, впливі на функціональну
активність ренін-ангіотензинової (РАС) і калікреїн-кінінової систем. Гальмуючи
активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту, ІАПФ зменшують утворення
ангіотензину II і, як результат, послаблюють основні серцево-судинні ефе-кти
активації РАС, у тому числі артеріальну вазоконстрикцію і секрецію альдостерону.
Гальмуючи активність кінінази II, інгібітори АПФ зменшують інактивацію бради-




кініну та інших кінінів і сприяють накопиченню цих речовин у тканинах і крові. Кі-
249





12. Ускладнення терапії, протипоказання для призначення та небезпечні
комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.






13.Механізм антигіпертензивного ефекту β-адреноблокаторів. Ситуації ризику при
призначенні β-адреноблокаторів.
Антигіпертензивний
ефект
β-блокаторів
зумовлений
блокуванням
β1-
адренорецепторів серця, в результаті чого зменшуються частота та сила серцевих
скорочень, хвилинний об`єм циркулюючої крові, адренергічні реакції на фізичні
навантаження. Також зменшується потреба міокарда у кисні. Хвилинний об`єм
циркулюючої крові зменшується на 10-25% при однократному введенні препарату, а
при подальшому регулярному застосуванні ця величина становить близько 5-15%.
Препарати з “внутрішньою симпатоміметичною активністю” проявляють менший
вплив на хвилинний об`єм циркулюючої крові, але їх гіпотензивна активність від
цього не знижується.
Важливе значення для гіпотензивного ефекту має здатність препаратів блокувати β-
адренорецептори клітин юкстагломерулярного апарата нирок і, таким чином,
зменшувати секрецію реніну. В результаті знижуються утворення ангіотензину ІІ і
продукція альдостерону.
β-Адреноблокатори
з
ліпофільними
властивостями
проникають
через
гематоенцефалічний бар`єр і заспокійливо впливають на центральну нервову
систему. Тривале застосування цих препаратів супроводжується пригніченням
центральних ланок регуляції тонусу симпатичної нервової системи.
У гіпотензивній дії неселективних β-адреноблокаторів має значення блокування
пресинаптичних β2-адренорецепторів, що супроводжується зменшенням секреції
норадреналіну в синапсах та зниженням стимуляції адренорецепторів судин та серця.
При призначенні β-адреноблокаторів хворим із цукровим діабетом іноді
спостерігається гіпоглікемія, зумовлена пригнічувальним впливом препаратів на
процеси гліколізу. Крім того, терапія β-адреноблокаторами супроводжується
погіршенням ліпідного обміну, збільшенням кількості ліпопротеїнів низької і дуже
низької густини, що сприяє розвитку атеросклерозу.
Не рекомендують призначати β-адреноблокатори вагітним, оскільки препарати
підвищують тонус матки.


14.Класифікація β-адреноблокаторів. Основні фармакологічні ефекти, що
вони викликають. Протипоказання для призначення. Ускладнення
терапії.
β-адреноблокатори поділяють на такі групи.
1 Некардіоселективні препарати:
а) без “внутрішньої симпатоміметичної активності”: пропранолол (анаприлін),
надолол (коргард);
б) із “внутрішньою симпатоміметичною активністю”: піндолол
(віскен),
окспренолол (тразикор), соталол (соталекс).
2 Кардіоселективні препарати:
а) без “внутрішньої симпатоміметичної активності”: метопролол (вазокардин),
атенолол
(тенормін),
небіволол
(небілет),
бетаксолол
(локрен),
бісопролол;
б) із “внутрішньою симпатоміметичною активністю”: ацебуталол (сектрал),
талінолол (корданум), цемепролол (цемепрол).
3
Препарати
з
мембраностабілізувальною
активністю
та
без
неї.
Мембраностабілізувальна активність β-блокаторів зумовлена зниженням проникності
мембран для іонів Na+ та К+ (у провідній системі серця та робочому міокарді) та
сприяє протиаритмічній дії препаратів. Цей вид активності виражений у
пропранололу, окспренололу, ацебуталолу; меншою мірою - у надололу,
алпренололу, піндололу і метопрололу.
4 Також β-блокатори відрізняються ступенем ліпофільності молекул та здатністю
проникати через різні мембрани, у тому числі через гематоенцефалічний бар`єр. Із
препаратів, які проявляють виражені гідрофільні властивості та не проникають до
центральної нервової системи, заслуговує на увагу атенолол.
Протипоказані β-адреноблокатори при гострій серцевій недостатності, бронхоспазмі,
брадикардії (менше 50 ударів за хвилину), артеріальній гіпотензії, діабеті, вагітності і
грудному годуванні, синдромі Рейно, псоріазі, міастенії, тяжких порушеннях функції
печінки.
Основними побічними ефектами (ускладнення), які обмежують застосування
β-адреноблокаторів невибіркової дії, є бронхоспазм і розлади периферичного
кровообігу (похолодніння кінцівок, симптоми переміжної кульгавості).
Крім того, при терапії β-блокаторами можуть спостерігатися брадикардія, порушення
атріовентрикулярної провідності. Як виявилося, серцева недостатність під час
застосування β-адреноблокаторів розвивається в меншій кількості випадків, ніж
очікувалось, оскільки зниження артеріального тиску полегшує роботу серця до такого
ступеня, що робота серця не погіршується навіть за умови зменшеного серцевого
викиду. Відчуття втоми пов`язане зі зменшенням церебрального кровотоку і може
спостерігатися при терапії будь-яким препаратом даної групи. β-Адреноблокатори, які
проникають у центральну нервову систему, можуть бути причиною безсоння,
тривожних снів, галюцинацій.
При призначенні β-адреноблокаторів хворим із цукровим діабетом іноді спостерігається
гіпоглікемія, зумовлена пригнічувальним впливом препаратів на процеси гліколізу.
Крім того, терапія β-адреноблокаторами супроводжується погіршенням ліпідного
обміну, збільшенням кількості ліпопротеїнів низької і дуже низької густини, що
сприяє розвитку атеросклерозу.
Не рекомендують призначати β-адреноблокатори вагітним, оскільки препарати
підвищують тонус матки.
Ще одним ускладненням при систематичній терапії β-адрено-блокаторами є “феномен
віддачі”, який розвивається при раптовому припиненні приймання препарату. Він
проявляється гіпертонічними кризами і нападами стенокардії та тахіаритмії.
Поступова відміна препарату і перехід на інші схеми лікування є найбільш простим і
надійним способом попередження “феномену віддачі”.

15.
Класифікація антагоністів кальцію. Основні фармакологічні ефекти,
що вони викликають. Вплив на основні параметри геодинаміки.
Ускладнення терапії.

поділяють на 3 покоління:
І покоління: верапаміл (ізоптин), ніфедипін (фенігідин), дилтіазем.
ІІ покоління:
а) група верапамілу (похідні фенілалкіламінів): галопаміл, аніпаміл, фаліпаміл;
б) група ніфедипіну (похідні дигідроперидину): ісрадипін, амлодипін, фелодипін,
нітрендипін, німодипін, нікардипін, лацидапін та ін.;
в) група дилтіазему (похідні бензодіазепінів): клентіазем.
ІІІ покоління: нафтопідил, емопаміл.
БКК блокують потенціалзалежні кальцієві канали у мембранах кардіоміоцитів та
гладеньких м`язів судин. Це супроводжується зниженням загального
периферичного опору судин і зменшенням скоротливості міокарда. Крім того,
препарати зменшують агрегацію тромбоцитів, пригнічують автоматизм клітин
синусового вузла та ектопічних осередків у передсердях і уповільнюють
проведення через атріовентрикулярний вузол.
Антигіпертензивний ефект пов`язаний із впливом препаратів на серце. На відміну від
клітин гладеньких м`язів судин деполяризація мембран м`язових волокон передсердь
і шлуночків пов`язана з рухом іонів натрію через “швидкі” натрієві канали та іонів
кальцію через “повільні” кальцієві канали L-типу. В синоатріальному й
атріовентрикулярному вузлах деполяризація здебільшого залежить від швидкості
входу іонів кальцію через “повільні” канали.
Зменшуючи скоротливу функцію міокарда, БКК сприяють регресу гіпертрофії лівого
шлуночка. На відміну від інших груп антигіпертензивних препаратів призначення
БКК не супроводжується явищами ортостатичної гіпотензії. Препарати в
терапевтичних дозах не впливають на нормальний рівень артеріального тиску, не
проявляють негативної дії на вуглеводний і ліпідний обміни, що дозволяє призначати
їх хворим на цукровий діабет. БКК не впливають на бронхи і не зменшують
кровотоку в кінцівках, не впливають на фізичну витривалість. Препарати здатні
посилювати виведення води та іонів натрію із організму
Фелодипін характеризується вираженим впливом на судини(геодинаміка). Препарат
не має негативної інотропної дії на міокард і не впливає на провідність. Фелодипін
ефективний при гіпертонії будь-якого ступеня тяжкості, включаючи хворих похилого
віку з нирковою гіпертензією. Порівняно з ніфедипіном препарат має вищу
ефективність при призначенні у комбінації з сечогінними засобами і β-
адреноблокаторами.
(Ускладнення)БКК при тривалому застосуванні можуть стати причиною головного
болю, запаморочення, припливів (почервоніння шкіри обличчя). У перші дні
лікування БКК можуть розвиватися набряки стоп, гомілок, ліктів унаслідок стазу
судин і порушення місцевої мікроциркуляції. Спостерігається брадикардія (частіше
при призначенні верапамілу), іноді - рефлекторна тахікардія (при призначенні
ніфедипіну). Приймання БКК може супроводжуватися запорами.
16.Назвати
групи
антиангінальних
препаратів.
Особливості
фармакокінетики нітратів.
Класифікація антиангінальних засобів
І Засоби, які зменшують потребу міокарда у кисні і покращують його кровопостачання.
1 Органічні нітрати: нітрогліцерин, сустак, тринітролонг, нітронг, ериніт,
нітросорбід, ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат.
2 Блокатори кальцієвих каналів: ніфедипін, дилтіазем, верапаміл, амлодипін,
нікардипін, нісолдипін.
3 Активатори калієвих каналів: пінацидил, нікорандил.
4 Різні засоби: аміодарон, молсидомін.
ІІ Засоби, які зменшують потребу міокарда у кисні.
1 β-Адреноблокатори: анаприлін, піндолол, надолол, метопролол, атенолол,
талінолол.
2 Брадикардичні препарати: алінідин, фаліпаміл, івабрадин.
ІІІ Коронаролітичні засоби.
1 Міотропні коронаролітики: дипіридамол, папаверину гідрохлорид, но-шпа.
2 Коронаролітики рефлекторної дії: валідол.
3
Енергозабезпечувальні засоби: предуктал (триметазидин), АТФ-лонг,
антиоксиданти, антигіпоксанти.

Необхідно пам`ятати, що лікування ІХС комплексне і обов`язково містить, крім
антиангінальних, препарати інших груп: транквілізатори, антиагреганти й
антикоагулянти, вітаміни, анаболічні засоби, антисклеротичні засоби та інші.
Основними антиангінальними засобами є препарати трьох фармакологічних груп:
органічні нітрати, блокатори кальцієвих каналів, β-адреноблокатори.
Фармакокінетика нітратів. Нітрогліцерин, прийнятий під язик, абсорбується слизовою
оболонкою протягом 3,5 —5 хв і надходить переважно в системний кровообіг. При
застосуванні всередину абсорбція крізь слизову оболонку також висока. Ефект настає
через 1—5 хв, триває 8 — З0 хв. Після нанесення на шкіру мазі нітрогліцерину ефект
настає через 15 —60 хв, триває протягом 3 — 8 год. У печінці нітрогліцерин
перетворюється під впливом глютатіонредуктази на динітрати, а також мононітрати
(кінцевий метаболіт — гліцерин), утворює кон'югати з кислотою глюкуроновою.
Нітрогліцерин підлягає денітрації з утворенням азоту оксиду. Динітровані метаболіти
нітрогліцерину і мононітрогліцерин мають значний судинорозширювальний ефект,
великий період напівжиття (1-3 год). Вони й забезпечують терапевтичний ефект
нітрогліцерину. Виводиться нирками, частково легенями.



17.Механізм
антиангінального
ефекту
нітрогліцерину.
Ситуації
ризику,
протипоказання та ускладнення терапії при призначенні нітратів.
Нітрати протипоказані при гіперчутливості до них, гіпотонії, кардіогенному шоці,
підвищенні внутрішньочерепного тиску, ішемії мозку, токсичному набряку легенів,
закритокутовій формі глаукоми.
Найбільш небезпечним ускладненням при застосуванні нітратів є ортостатична
гіпотензія. Іноді розвивається рефлекторна тахікардія. Як наслідок розширення судин
оболонок
мозку,
може
підвищуватися
внутрішньочерепний
тиск,
що
супроводжується головними болями. Описані випадки геморагічного інсульту.
Нітрати розширюють судини ока без підвищення внутрішньоочного тиску.
Приймання препаратів супроводжується відчуттям жару, гіперемією обличчя.Через
1,5-2 місяці регулярного приймання нітрогліцерину у 58% випадків розвивається
толерантність.
Раптове
припинення
тривалої
терапії
нітратами
часто
супроводжується феноменом “віддачі” - посилюються болі за грудниною, частішають
напади стенокардії. Може розвинутися інфаркт міокарда або раптова смерть. Тому
припинення тривалої терапії нітратами повинно проводитися шляхом поступового
зниження доз і частоти приймання. Тривале вживання нітратів може також викликати
метгемоглобінемію.
Механізм дії нітрогліцерину зумовлений взаємодією з сульфгідрильними групами
ендогенних нітратних рецепторів, утворенням нітрозотіолів, що вивільнюють
спочатку N2O, який перетворюється на NO Останній активує гуанілатциклазу,
накопичує цГМФ, зменшує вміст Са2+. Нітрогліцерин також стимулює утворення
судинорозширювальних простациклінів у стінці судин, знижує артеріальний тиск,
розширює вінцеві судини, а також зменшує після- і переднавантаження на серце.
Завдяки перерахованим чинникам зменшується ОЦК, кінцевий діастолічний тиск,
поліпшується кровопостачання субендо-кардіальних шарів міокарда, зменшується
робота серця і потреба його в кисні, нормалізується обмін (особливо енергетичний)
речовин у міокарді й судинах. Нітрогліцерин знижує тонус переважно венозних
судин міокарда, мозку, внутрішніх органів, сітківки, бронхів тощо.


18.Принципи вибору бета-блокаторів як антиангінальнихпрепаратів.механізм їх
дії.застосування у дітей та під час вагітності

β-АБ класифікуються за фармакологічними властивостями характерним різною мірою
для окремих препаратів:по селективності до β1 - адренорецепторів;- по ліпо- чи
гідрофільності (розчинність в жирах або воді);- по наявності внутрішньої
симпатичної активності;- по наявності мембранстабілізуючої активності;- по силі
блокади специфічних рецепторів;- по стабільності і тривалості дії. Селективність дії
β-АБ забезпечує зниження ризику розвитку побічних дій і розширює можливості їх
застосування при деяких супутніх захворюваннях і станах, наприклад при
бронхоспастичних захворюваннях, оскільки в невеликих дозах, як вже було сказано,
вони не блокують β2-адренорецептори (в основному, розташовані в легенях). β-АБ з
вираженою β1-селективністью мають істотні переваги перед неселективними
фармакопрепаратами з урахуванням сумарного їх впливу на гемодинаміку,
метаболічні процеси, параметри реологій крові і бронхи. Відсутність у селективних
адреноблокаторов блокуючого впливу на β2-адренорецептори дозволяє уникнути
небажаної дії на функцію легенів, периферичний кровообіг, ліпідний і вуглеводний
спектри крові, функціональний стан форменних елементів кровіβ-АБ володіють
вираженим антиангінальною або антиішемічною дією порівнянною з такою у нітратів
і антагоністів кальцію, тому вони разом з останніми входять до групи препаратів
першого ряду у хворих ІХС, що страждають стабільною стенокардією [50].
Призначення β-АБ призводить до зменшення числа нападів стенокардії потреби в
прийомі нітрогліцерину і нітратів середньої і тривалої дії, що буває дуже корисним
(наприклад, у літніх хворих). Вони зменшують гемодинамічну реакцію (за рахунок
зниження ЧСС) і споживання міокардом кисню при фізичному навантаженні. Це
призводить до того, що у хворих покращується переносимість фізичного
навантаження і знижується вираженість ішемії при ній. В той же час, β-АБ мають
властивості, які виділяють їх в названій групі засобів, і при необхідності посилення
антиангінального ефекту бажано призначати β-АБ в якості першого препарату. Β-АБ
особливо показані хворим стенокардією, що перенесли раніше інфаркт міокарду (ІМ),
оскільки у багатьох рандомізованих дослідженнях продемонстрована здатність БАБ
збільшувати виживаність таких пацієнтів. Так, в досліждженні BHAT було показано,
що призначення пропранолола (короткодіючий β -адреноблокатор I покоління) на 5-
12-й день після перенесеного ІМ (в середньому впродовж 25 міс) призводило до
зниження загальної смертності на 26%, раптової смерті - на 28%, повторних
фатальних і нефатальних ІМ, - на 23%. Подальше спостереження показало, що в групі
хворих високого ризику вірогідність смерті знизилася на 43%. Поліпшення прогнозу
хворих стенокардією без ІМ в анамнезі на сьогодні переконливо не доведено, проте
дані міжнародного дослідження Beta - Blocker Pooling Project вказують на можливість
такого позитивного впливу β-АБ. За даними декількох великих епідеміологічних
досліджень, виявлений прямий кореляційний зв'язок між ЧСС у спокої і смертністю:
загальною від серцево-судинних і інших причин При вивченні ролі ЧСС в прогнозі
ряду захворювань виявлено, що її підвищений рівень корелює з підвищеним ризиком
раптової смертіа також (при ЧСС>80) з вірогідністю розриву атероматозної бляшки.
В цілому стверджується, що у хворих ІХС висока ЧСС є незалежним чинником
ризику загальної і серцево-судинної смертності, а також предиктором нефатальних
серцево-судинних подій. Усе це робить необхідним використання лікарських засобів,
здатних ефективно знижувати ЧСС, серед яких β-АБ по праву займають лідіруючу
позицію. Призначаючи β-АБ, необхідно домагатися виразної блокади β-
адренорецепторів або зменшення ЧСС до оптимального рівня 55-60 в хв. Більше того,
по рекомендаціям Американської асоціації кардіологів у хворих важкою
стенокардією при призначенні β-АБ можна домагатися ЧСС <50 в хв., якщо при
цьому не виникає неприємних відчуттів і не розвивається АВ-блокада . Оскільки
чутливість до β-АБ у різних хворих не однакова, необхідний ефект може досягатися
при різних дозах препарату. Проте якщо у хворого немає СН, лікування препаратом
можна почати відразу в середній ефективній і, як правило, безпечній дозі (наприклад,
100 мг метопролола, 5 мг бісопролола і так далі), а потім залежно від реакції ЧСС
зменшити або збільшити її.
При выборе метода лечения гипертензий у беременных необходимо дифференцировать
АГ, на фоне которой протекает беременность, от АГ, обусловленной беременностью
(то есть преэклампсию). Под преэклампсией подразумевают такое состояние, при
котором после 20 недель беременности развивается гипертензия наряду с
протеинурией или генерализованными отеками, или к имевшейся исходной АГ
присоединяются протеинурия или отеки. В основе АГ, обусловленной
беременностью, лежит генерализованное повреждение эндотелия, что в конечном
итоге манифестируется поздним гестозом (полиорганной недостаточностью).
Зачастую назначается шаблонная программа антигипертензивной и инфузионной
терапии как в случае АГ, сопровождающейся гиперволемией, так и в случае «волюм-
зависимой» АГ беременных на фоне позднего гестоза.Гидралазин (апрессин) —
высокоэффективный артериальный вазодилататор. Препарат безопасен как для
матери, так и для плода, восстанавливает гемодинамику в маточном круге
кровообращения, что имеет важное значение для жизнеобеспечения плода.
Максимальный эффект достигается через 20 мин после внутривенного введения,
длительность действия — в пределах 8 часов. Сразу после его введения у плода
может наблюдаться тахикардия, но она непродолжительная. Препарат рекомендуется
при транзиторном повышении артериального давления.Допегит (метилдофа) — по
гипотензивному эффекту и отсутствию фетотоксического действия долгое время
считался одним из наиболее адекватных средств лечения гипертензии у беременных
даже при длительном применении. Допегиту как средству первой очереди отдают
предпочтение многие клиницисты не только на основании данных о стабильности
маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, но и на основании 7,5-
летнего наблюдения за детьми, не проявившими никаких отсроченных
неблагоприятных эффектов развития после получения их матерями этого препарата
во время беременности. Практически отсутствует вероятность поступления допегита
к ребенку с грудным молоком. Однако при назначении препарата следует иметь в
виду возможность возникновения у беременных разнообразных побочных эффектов в
виде тошноты, рвоты, головных болей, реже — нарушений со стороны крови, печени.


19.Класифікація проти аритмічних ЛЗ .ОСОБЛИВОСТІ ВИБОРУ ЗАЛЕЖНО ВІД
АРИТМІЇ
Класифікація. Лікарські засоби для фармакологічної корекції аритмії серця поділяють на
дві групи:
І. Засоби для корекції брадиаритмії.
1. М-холіноблокатори, або група атропіну (атропіну сульфат, настойка і сухий екстракт
красавки, краплі Зеленіна) 2. Адреноміметичні засоби (адреналіну гідрохлорид,
норадреналіну гідротартрат, ізадрин, Орципреналіну сульфат).3. Глюкагон.
II. Засоби для корекції тахіаритмії.
1.Мембраностабілізатори.
Лікарським засобам цієї групи (хінідин, новокаїнамід, дизопірамід, аймалін, етмозин)
властиве зменшення проникності крізь мембрану Na+, уповільнення деполяризації та
реполярізації (фаза 0 і IV). Відбуваються зміни електрофізіологічних властивостей
серця: пригнічення автоматизму пазухово-передсердного вузла й ектопічного водія
ритму;
зниження
збудливості
міокарда
і
реактивності
мембран
(мембранодепресивний ефект); збільшення тривалості потенціалу дії та ефективного
рефрактерного періоду, пригнічення швидкості проведення збудження. Речовини
підгрупи 1а здатні знижувати артеріальний тиск і хвилинний об'єм крові (серцевий
викид) — кардіодепресивна дія
б) лідокаїн, тримекаїн, мексилетин, дифенін;в) етацизин, пропафенон, флекаїнід та ін..
2. Адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол, надолол).
3. Засоби, які уповільнюють реполяризаці: Блокатори калієвих каналів.
Аміодарон переважно блокує калієві канали, менше — натрієві й кальцієві, блокує а-Р-
адрено- та глюкагонові рецептори, суттєво подовжує потенціал дії, ефективний
рефрактерний період передсердь, шлуночків, передсердно-шлуночкового вузла,
знижує автоматизм, уповільнює провідність, розширює вінцеві судини, підвищує
вінцевий кровообіг, дещо знижує загальний периферичний судинний опір та
діастолічний артеріальний тиск.Показання: надшлуночкова, шлуночкова аритмія,
стенокардія.Протипоказання:
недостатність
пазухового
вузла,
брадикардія,
гіпокаліємія, Вагітність.Побічна дія: диспепсія, брадикардія, передсердно-
шлуночкова блокада, відкладання ліпофусцину в рогівці, пігментація шкіри,
фотодерматит, дисфункція щитоподібної залози.Соталол крім пригнічення потоку К+
має
також
властивості
р-адреноблокаторів
невибіркової
дії,
але
за
електрофізіологічними властивостями належить до препаратів 3-ї групи.
Орнід (бретилію томзилат) не впливає суттєво на транспорт йонів крізь клітинну
мембрану, підвищує тривалість потенціалу дії, збільшує рефрактерний період
міокарда, зменшує адренергічний вплив на міокард, скоротливу активність і
швидкість проведення не змінює аміодарон, соталол,
Блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, галопаміл). Блокатори кальцієвих каналів,
зокрема верапаміл, гальмують трансмембранний потік і Са2+ всередину
кардіоміоцитів. Не впливають на швидкість деполяризації та ре-поляризації,
потенціалу дії у передсердях, ] шлуночках та стимульній (провідниковій) системі.
Знижують спонтанну активність пазухово-передсердного вузла і тому впливають на
механізм re-entri (зворотного збудження) при аритміях передсердя, шлуночків.
До протиаритмічних засобів відносять І також препарати калію {калію хлорид, панангін
— аспаркам). Відомо, що при І аритмії розвивається гіпокаліємія. Призна- І чення
препаратів калію 4 — 6 разів на добу І нормалізує його рівень у клітинах. Внаслідок
цього відбуваються такі процеси:Знижується швидкість спонтанної І деполяризації у
клітинах стимульної (провідної) системи, в тому числі Р-клітинах пазухового вузла,
що гальмує його автоматичну діяльність, нормалізує рівень скорочень
серця.Нормалізаується тривалість фази 0 потенціалу дії, що узгоджується із
провідністю через волокна стимульної (провідної) системи.
Зростає
амплітуда
потенціалу дії в усіх елементах міокарда, що підвищує провідну роль пазухово-
передсердного
вузла,
поліпшується
провідність
і
скоротливість
кардіоміоцитів.Надмірно накопичується калій у позаклітинній рідині, що
перешкоджає виходу його з клітини за градієнтом концентрації і зумовлює
недостатню поляризацію мембран клітинних елементів стимульної системи міокарда,
зниження негативності їх потенціалу спокою. Внаслідок цього прискорюється
деполяризація, зростає автоматизм стимульної системи серця, уповільнюється
провідність і скоротливість міокарда.Препарати добре абсорбуються в кишках,
швидко виводяться нирками, тому потрібно підтримувати їх концентрацію в крові —
вводити 4 — 6 разів на добу.Побічна дія: подразнювальний вплив на слизову
оболонку травного каналу (не приймати до їди), парестезії, нудота, блювання, діарея.
До протиаритмічних засобів відносять також препарати:
серцеві глікозиди (дигоксин, дигітоксин, целанід, лантозид),препарати калію (калію
хлорид, панангін — аспаркам); метаболітні препарати (аденозин, рибоксин,
фосфаден, АТФ-лонг, неотон, поляризуюча суміш); препарати лікарських рослин
(рідкий екстракт глоду колючого, настойка кропиви собачої та ін.).
20.Клініко-фарм хар-ка серцевих глікозидів
Серцеві глікозиди (глікозидні, стероїдні кардіотонічні засоби) — це складні безазотні
речовини рослинного походження, які мають вибіркову пряму кардіотонічну дію.
Стероїдні кардіотонічні речовини виділено також із шкіри амфібій. У клінічній
практиці застосовують також напівсинтетичні серцеві глікозиди (метилазид, аце-
тилдигоксин та ін.). Класифікація. За походженням серцеві глікозиди поділяють на
препарати груп: наперстянки (дигітоксин, дигоксин, целанід, метилазид та ін.);
строфанту (строфантин); горицвіту (адонізид, настій трави горицвіту). У свіжих
рослинах містяться первинні (генуїнні) глікозиди. Вони нестійкі, швидко
гідролізуються з утворенням вторинних глікозидів, які мають фармакологічну
активність.Серцеві глікозиди містяться в різних частинах рослин: у наперстянці —
переважно в листі, у строфанту — в насінні, у конвалії — в траві. У медичній
практиці застосовують чисті серцеві глікозиди, галенові (порошки, настої, екстракти)
та неогаленові (корглікон) препарати. Фармакокінетика. Полярні серцеві глікозиди
(строфантин, корглікон) погано абсорбуються у травному каналі (їх вводять
внутрішньовенно), не метаболізуються, виводяться переважно нирками. При
порушенні функції нирок дозу цих глікозидів слід знижувати. Препарати не
кумулюютьВідносно полярні глікозиди (дигоксин, целанід, настій трави горицвіту)
абсорбуються добре, але не повністю, частково біотрансформуються в печінці,
екскретують з сечею та фекаліями, певною мірою кумулюють.Неполярні (ліпофільні)
серцеві глікозиди добре абсорбуються в кишках, швидко зв'язуються з білками
плазми крові, головним чином з альбумінами, біотрансформуються в печінці.
Виділяються з жовчю, виводяться через кишки, меншою мірою — через нирки,
значно кумулюють.Абсорбція серцевих глікозидів у травному каналі є переважно
пасивною, залежить від лікарської форми, знижується при підвищенні кислотності
шлункового соку, посиленні перистальтики кишок, набряку стінки, порушенні в ній
мікроциркуляції. Абсорбцію зменшують адсорбенти, антациди, в'яжучі речовини,
холіноміметики, проносні засоби, антибіотики-аміноглікозиди, тетрацикліни,
рифампіцини, підвищують — хінідин, фуросемід, спазмолітичні, цитостатичні
засоби.

У плазмі крові серцеві глікозиди утворюють комплекси з альбумінами. Із зменшенням
полярності серцевих глікозидів їх зв'язок з білками стає міцнішим. Кількість не
зв'язаних з білками серцевих глікозидів зростає при гіпопротеїнемії, застосуванні
нестероїдних
протизапальних
засобів,
антикоагулянтів,
подовжених
сульфаніламідів.Неполярні серцеві глікозиди утворюють комплекси з білком на 97 %,
відносно полярні — на 10 — ЗО %, полярні практично не утворюють комплексів з
білками. При гіпоальбумінурії (гіпотрофії), підвищенні залишкового азоту крові
зв'язок серцевих глікозидів з білками плазми крові зменшується.В організмі серцеві
глікозиди розподіляються відносно рівномірно, незначно переважає концентрація у
тканинах надниркових залоз, підшлункової залози, стінки кишок, печінки, нирок. У
серці виявлено 1 % серцевих глікозидів. Захоплення і зв'язування їх здійснюється
мікросомною мембранною фракцією кардіоміоцитів. Біотрансформація серцевих
глікозидів (за винятком строфантину і корглікону) здійснюється головним чином у
печінці гідроксилюванням (дигітоксин), гідролізом, утворенням кон'югатів із
глюкуроновою та сірчаною кислотами (дигоксин).
Серцеві глікозиди виводяться з сечею (шляхом фільтрації та секреції) у вигляді
неактивних або малоактивних метаболітів (дигітоксин), або в незміненому вигляді
(строфантин).При внутрішньовенному введенні строфантин і корглікон починають
діяти через 5—10 і 3 — 5 хв відповідно. Максимальний ефект розвивається через ЗО
— 90 хв. За 24 год виводиться 85 — 90 % препарату, знижується концентрація у
плазмі крові на 50 % через 8 год, повністю виводиться препарат через 1—3 доби. При
пероральному прийманні серцеві глікозиди (строфантин, корглікон) абсорбуються на
2 — 5 %, майже повністю руйнуються у травному каналі. Існують таблетки
строфантину і корглікону із спеціальним покриттям, що зменшує їх руйнування,
підвищує абсорбцію. Ефект дигоксину і целаніду при внутрішньовенному введенні
розвивається через 5 —ЗО хв, а при пероральному — через ЗО хв —2 год. Абсорбція
при введенні per os дигоксину становить 50 -80 %, целаніду — 20 — 40 %, ефект цих
препаратів досягає максимуму через 1 -5 год. Ці глікозиди оборотно зв'язуються з
альбумінами плазми крові на 30 — 35 %. За 24 год виводиться 20 — 30 % препарату,
повністю — протягом 2 — 7 днів.
Дигітоксин абсорбується в кишках (90 — 100 %), починає діяти через 2 год, його ефект
досягає максимуму через 12 год. Через 24 год виводиться на 7 —10 %, рівень у плазмі
крові знижується на 50 % протягом 6 — 8 днів. Повністю виводиться протягом 2 — 3
тижнів.
За фармакокінетичними властивостями виділяють 3 групи серцевих глікозидів:
1) швидкої, відносно нетривалої дії й низької здатності до кумуляції (строфантин,
корглікон);
2) середньої швидкості настання і тривалості ефекту, помірної здатності до кумуляції
(дигоксин, целанід, адонізид, мети лазид);
3) з повільним розвитком ефекту, тривалою дією та виразною здатністю до кумуляції
(дигітоксин, ацетилдигітоксин).
Фармакодинаміка. Серцеві глікозиди впливають переважно на серцево-судинну, сечову
і нервову системи. Дія на ! серцево-судинну систему проявляється центральними і
системними гемодинаміч-ними, а також метаболічними ефектами. Серцеві глікозиди
мають унікальну властивість: завдяки первинному кардіотонічному ефекту
підвищувати коефіцієнт корисної дії серцевого м'яза, зменшувати І або ліквідувати
явища недостатності міокарда. Недостатність міокарда — це зни- і ження його
скоротливої здатності, зміна кровообігу та обміну речовин, зменшення систолічного
(ударного) і хвилинного (сер- І цевого викиду) об'єму крові, сповільнення і
кровообігу, набряки, порушення процесів (росфорування, дихання в мітохондріях,
метаболізму вуглеводів, ліпідів, білків, електролітів тощо.
Основні фармакодинамічні властивості серцевих глікозидів відбиваються на ЕКГ:1)
позитивний інотропний ефект (посилення систоли) — підвищення зубця, звуження
комплексу QRS;2)
негативний хронотропний ефект (уповільнення скорочень
серця, подовження діастоли), що створює найбільш економний режим роботи серця;
на ЕКГ спостерігається подовження інтервалу Р — Р;3)
негативний дромотропний
ефект — пряме пригнічення стимульної (провідної) системи серця, зниження
швидкості проведення збудження, збільшення рефрактерного періоду передсердно-
шлуночкового вузла і збільшення інтервалу P — Q.Збільшення хвилинного й
систолічного (ударного) об'єму крові позитивно відбивається на гемодинаміці в
умовах недостатності серця, насамперед спостерігається зменшення венозного
застою, гідрофільності тканин.Серцеві глікозиди зменшують або нормалізують
венозний тиск, не змінюють або підвищують артеріальний. Поліпшують
кровопостачання серця, зменшують об'єм циркулюючої крові, оскільки зникають
явища гіпоксії.У строфантину та корглікону більш виразний систолічний, у
препаратів наперстянки — діастолічний ефект. При введенні препаратів наперстянки
у великих дозах може виявитися незначний прямий ефект звуження вінцевих судин.
Механізм позитивної інотропної дії пов'язаний з підвищенням вмісту функціонально
активного йонізованого кальцію в цитоплазмі кардіоміоцитів і прямим впливом на
скоротливі білки: активнішим утворенням тропонін-тропоміозин-кальцієвого
комплексу, який полегшує взаємодію актину га міозину, утворення актоміозину, а
також підвищення активності АТФ-азиміозину, що забезпечує процес енергією.
Діуретична дія серцевих глікозидів пов'язана з гідрокінетичним та термодинамічним
ефектами, зменшенням реабсорбції Na+, С1~ і гідрофільності тканин, підвищенням
швидкості метаболізму альдостерону, стимулюючим впливом на натрійуретичний
чинник.

Невідкладна допомога у випадках інтоксикації серцевими глікозидами: припинити
введення, призначити засоби, що зменшують токсичність, термінової вивести з
організму — (промити шлунок), призначити атропіну сульфат, ввести вугілля
активоване, при інтоксикації дигоксином — інші сорбенти, дигітоксин, хоч
лестирамін. Виведенню серцевих глікози-1 дів сприяють сольові проносні засоби
гемодіаліз (при гіперкаліємії). Призначають препарати калію (калію хлорид, калію
оротат, панангін, аспаркам, поляризуючі суміші).Патогенетично виправданим є
застосування донаторів сульфгідрильних груп та сульфатвмісних похідних
амінокислот, таких як унітіол, таурин, цистеїн, метіонін, ацетилцистеїн.
Найефективнішим засобом є унітіол (по Імл 5 % р-ну на 10 кг маси тіла хворого 2 —
3 рази внутрішньом'язово в перші 2 дні лікування, а потім 1 раз на добу). Механізм
антидот-ної дії унітіолу та інших тіолових сполук пов'язаний з їх властивістю
знижувати токсичний вплив глікозидів на функціональну активність сполук, що
містять SH-групи, білків (ферментів), у тому числі АТФ-ази, і нормалізувати
показники
енергетичного
обміну
міокарда.
Позитивними
сторонами
фармакодинаміки унітіолу є незначна токсичність, його добре переносять хворі, він
не впливає на кардіотонічні властивості серцевих глікозидів.Застосовують також
препарати натрію (натрію цитрат, натрію етилендіамін тетрацетат); вітамінні
препарати (нікотинамід, рибофлавін, рибофлавін-монону-клеотид, тіаміну хлорид,
токоферолу ацетат, піридоксину гідрохлорид); засоби, що підвищують обмін речовин
(рибоксин, фосфаден, цитохром С, кислота глутамі-нова, бурштинова, метилурацил);
проти-аритмічні засоби (лідокаїн, дифенін, анаприлін, аміодарон, верапаміл, у разі
брадикардії — атропіну сульфат). У випадках передсердно-шлункової блокади можна
призначати камфору, оксигенотерапію, переливання крові, дефібриляцію, анти-
дигоксинову сироватку, специфічні антитіла до дигоксину — fab-фрагменти (дигітод,
дигібід), імуноглобуліни. Антитіла зв'язуються та інактивують дигоксин
21.Клініко-фарм хар-ка не глікозидних кардіотонічних ЛЗ

Основні неглікозидні кардіотоніки є резервними ЛП при лікуванні гострої або хронічної
серцевої недостатності. Класифікація неглікозидних кардіотоніків: 1. Допамінергічні
препарати (добутамін, допексамін та ін.). 2. Інгібітори фосфодіестерази (мілринон,
еноксимон та ін.). 3. Метаболітні препарати — рибоксин, неотон, нікотин-амід та ін.
4. Препарати зі складним механізмом дії: левосимендан — кальцієвий сенситизатор,
інгібітор цитокинів, що безпосередньо впливає на скорочувальні білки; веспаринон
— ЛП, що збільшує внутрішньоклітинний вміст цАМФ
З похідних арилалкіламінів практичне застосування як кардіотонічні засоби мають два
препарати — добутамін і дофамін. Препарат ефективний для лікування хворих із
стійкими до глікозидів формами серцево-судинної недостатності, особливо з низьким
хвилинним об'ємом крові (серцевим викидом).Внаслідок швидкої інактивації в
організмі добутамін ефективний виключно при внутрішньовенному крапельному
введенні. До препарату може розвиватися толерантність.Побічна дія: тахікардія,
аритмія, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль у ділянці
серця.Інотропна
активність
властива
також
природному
попереднику
норадреналіну— дофаміну. При повільному введенні (1,5 — 4 мкг/хв
внутрішньовенно) стимулює функцію,-адренорецепторів, збільшує скоротливу
здатність міокарда, хвилинний об'єм крові, зменшує тиск наповнення лівого
шлуночка. Дофамін ефективний при тяжких формах серцево-судинної недостатності,
стійкої до традиційних методів лікування. Його можна використовувати при шокових
станах,
тяжкій
формі
артеріальної
гіпотензії,
для
підвищення
діурезу.Протипоказання: феохромоцитома, тиротоксикоз з тяжкими формами аритмії,
аденома передміхурової залози.
Похідні піридину і біперидину (амринон, мілринон) мають позитивну інотропну дію,
впливають на Р,-адренорецептори міокарда. Похідні імідазопіридину (сульмазол
таін.) за будовою близькі до метилксантину (теофіліну). їх кардіотонічна дія
зумовлена блокадою фосфодіестерази та А,-рецепторів. Аденозин, який взаємодіє з
А,-рецепторами, пригнічує інотропну функцію серця.Сульмазол, що конкурує -з
аденозином за рецептори, поліпшує скоротливу активність міокарда. Препарат
активує також міофібрилярну АТФ-азу. Блокада активності фосфодіестерази
викликає на копичення цАМФ, сприяє активації каль цієвого насоса
ендоплазматичної сітки, кардіоміоцитів і поліпшенню скоротливої функції серця.

22.Класифікація гіполіпідемічних ЛЗ.
Механізм дії гіполіпідемічних засобів (фібратів) може реалізуватись завдяки
поліпшенню взаємодії ліпопротеїдів низької щільності із зазначеними рецепторами).
Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты:Ингибиторы ГМГ-
КoA-редуктаз.Фибраты
Прочие гиполипидемические препараты
Никотиновая кислота и ее производные
Характеристика вещества Фенофибрат
Фармакологическое
действие
-
гиполипидемическое,
урикозурическое,
антиагрегационное. Активируя рецепторы PPARα (альфа-рецепторы, активируемые
пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота (активный метаболит
фенофибрата) усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеинов
с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и
уменьшения синтеза аполипопротеина CIII. Активация PPARα также приводит к
усилению синтеза аполипопротеинов AI и AII.Описанные выше эффекты на
липопротеины приводят к уменьшению содержания фракции ЛПНП и ЛПОНП, к
числу которых относится аполипопротеин В, и увеличению содержания фракции
ЛПВП, к числу которых относятся аполипопротеины АI и AII.За счет коррекции
нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и
снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение
которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов (частое
нарушение у пациентов с риском ИБС).В ходе клинических исследований было
отмечено, что применение фенофибрата снижает уровень общего холестерина на 20–
25% и триглицеридов на 40–55% при повышении уровня ЛПВП-холестерина на 10–
30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых уровень ЛПНП-холестерина
снижался на 20–35%, использование фенофибрата приводило к снижению
соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-
холестерин» и «Апо В/Апо АI», являющихся маркерами атерогенного риска.После
приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме
обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата —
фенофиброевая кислота, Tmax которой в плазме достигается в течение 2–3 ч.
Связывание фенофиброевой кислоты с белками плазмы — около 99%, Css
достигается в течение 1 нед. Фенофибрат и фенофиброевая кислота не подвергаются
окислительному метаболизму с участием цитохрома P450. T1/2 фенофиброевой
кислоты — примерно 20 ч. Выводится преимущественно почками (фенофиброевая
кислота и ее глюкуронид). Не кумулирует.Клиренс фенофиброевой кислоты после
однократного приема фенофибрата внутрь не изменяется в зависимости от возраста и
составляет у пожилых пациентов (77–87 лет) 1,2 л/ч, у пациентов молодого возраста
— 1,1 л/ч.
Секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол) — ионообменные смолы,
связывающие желчные кислоты в кишечнике (тем самым препятствуя их
реабсорбции и повтор ному использованию во внутрипеченочной циркуляции) и
повышающие их выделение с фекалиями В результате этого поступление их в печень
уменьшается, и в клетках печени на синтез желчных кислот начинает больше
расходоваться ХС Эти препараты являются активными гипохотестеринемическими
средствами, снижающими уровень ОХС за счет ХСЛПНП (его содержание может
снижаться на 15—30%) и повышающими содержание ХСЛПВП (на 5%)
Холестирамин, кочестипол представляют собой нерастворимые в воде и неприятные
на вкус порошки (их нельзя принимать в сухом виде) которые смешивают и запивают
водой или соком Холестирамин принимают во время еды, начиная с минимальной
дозы 4 г/сут и постепенно увеличивая ее до 30 г/сут (оптимальная доза) Суточная
доза колестипола составляет 5—30 г В малых и средних дозах (до 20 г/сут) эти ЛС
принимаются по 2 раза в сутки (лучше переносятся), а в больших дозах — по 3 раза в
сутки Выраженный гипохолестеринемический эффект проявляется через 1 месяц
после начала лечения Секвестранты в кровь не всасываются и могут применяться
даже у детей Содержание ТГ при приеме секвестрантов желчных кислот обычно не
меняется, но может иногда даже увеличиваться, поэтому при гипертриглицеридемии
(более 3,0 ммоль/л) их лучше не использовать Иногда при гипертриглицеридемии к
секвестрантам желчи добавляют другие, необходимые липиднормализующие ЛС
Побочное действие (обусловливающее частый отказ от приема) их связано в
основном с тем, что они в кишечнике адсорбируют не только желчные кислоты но
некоторые пищевари тельные ферменты (могут нарушаться пищеварение, возникать
метеоризм и жидкий стул) Большие дозы секвестрантов при длительном приеме
могут также нарушать усвоение жирораст воримых витаминов (A, D, Е), фолиевои
кислоты и других принимаемых ЛС При нарушении функции кишечника лечение
секвестрантами желчных кислот начинают с минимальной дозы 1 раз в сутки, а затем
через 5—7 дней при хорошей переносимости указанной дозы переходят на
двухкратный прием ЛС Комбинируют липидкорригирующие ЛС для уменьшения
побочного действия, при этом используют меньшие дозы секвестрантов Значение
секвестрантов желчных кислот особенно велико у больных с умеренно повышенным
уровнем ХСЛПНП, при первичной профилактике и когда терапия ЛС необходима у
молодых мужчин или у женщин до менопаузы Эти ЛС могут также использоваться
при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях (с очень высоким уровнем
ХСЛПНП) в комбинации со статинами. Хотя статины - ЛС первой линии для лечения
дислипидемий, их влияние на фракции ТГ и ХСЛПВН слабее, чем у фибратов или
производных НК. Поэтому у больных с уровнем ТГ более 2,3 моль/л и ХСЛПВП
менее 1 ммоль/л статины комбинируют с фибратами (механизмы действия этих ЛС
дополняют друг друга, но при этом несколько увеличивается опасность поражения
мышц), НК и иногда с секвестрантами желчных кислот (табл. 6). Такое
комбинированное лечение более эффективно, чем монотерапия. Агрессивное лечение
может замедлить течение атеросклероза и остановить рост бляшки. Так, по данным
исследования SAFARI, комбинированная терапия двумя липиднормализующими ЛС
(симвастатин 20 мг + фенофибрат 160 мг) в течение 12 недель лучше снижала уровни
ТГ, ХСЛПНП и повышала содержание ХСЛПВП на 23%, 5% и 9% по сравнению с
монотерапией симвастином (20 мг). При этом желаемый уровень снижения ХСЛПНП
мог и не потребовать назначения полных доз этих ЛС.
Существуют четыре поколения статинов. Препараты I поколения — ловастатин и
симвастатин — были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов
Aspergillus terrens. Лекарства, которые относятся к II, III и IV поколениям, —
полностью синтетические
I поколение Ловастатин, симвастатин, прав астатин.Влияют на холестерин в крови
слабее, чем более новые препараты. Чаще вызывают побочные эффекты.
II поколение Флувастатин
Увеличенная продолжительность действия, повышенная
концентрация действующего вещества в крови.
III поколение Аторвастатин
Снижают уровень не только «плохого» холестерина
ЛПНП, но и триглицеридов, а также повышают «хороший» холестерин ЛПВП.
IV поколение Розувастатин
Улучшенное
соотношение
эффективноси
и
безопасности. Хотя розувастатин критикуют за повышенный риск диабета и
побочных эффектов на почки.
Побочные эффекты статинов Боль и воспаление в мышцах Симптомы
похожи
на
грипп. В редких тяжелых случаях бывает рабдомиолиз — разрушение мышечных
клеток, при котором в кровь попадает миоглобулин. Повышенная концентрация
миоглобулина в крови вредит почкам, может привести к почечной недостаточности.
Нарушения памяти и мышленияПотеря воспоминаний о недавних событиях.
Симптомы, похожие на болезнь Альцгеймера. Повышение концентрации ферментов
печени в крови. Анализы крови на печеночные пробы рекомендуется сделать через 4-
6 недель после начала лечения, а потом повторять раз в 3 месяца. Если результаты
ухудшаются — прием статинов отменяют.

23. Класифікація антигеморагічних засобів. Фармакодинаміка, ускладнення
терапії кислоти амінокапронової, етамзілату, апротиніну.
Класифікація антигеморагічних засобів: антикоагулянти прямої дії (цій групі
антикоагулянтів властива швидка дія, вони інактивують фактори згортання крові) і
непрямої ( є антагоністами віт. К, беруть участь в утворенні протромбіну та інших
факторів коагуляції , їхня дія розвивається повільно і тільки в організмі)
Кислота амінокапронова — добре абсорбується після приймання всередину.
Максимальна концентрація у крові — через 2-3 год. Майже 60 % введеної дози
виводиться за добу, а при введенні у вену майже 80 % виводиться за 12 год із сечею у
незміненому вигляді.
Фармакодинаміка. Пригнічує активацію профібринолізину і деякою мірою дію
фібринолізину, що утворився, знижує дію трипсину та урокінази, підвищує адгезивні
властивості тромбоцитів, зменшує проникність стінки капілярів.
Ускладнення: запаморочення, диспепсичні явища, катаральне запалення дихальних
шляхів. У разі швидкого введення у вену може виникнути артеріальна гіпотензія,
брадикардія, екстрасистолія.
Етамзилат — знижує проникність стінки кровоносних судин, сприяє утворенню
тромбопластину. Застосовують для профілактики і припинення паренхіматозних
кровотеч.
Фармакодинаміка. Нормалізує агрегацію тромбоцитів, утворення тромбопластину,
фактора III згортання крові.
Ускладнення: порушення дихання, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль
у животі, блювання, пронос.
Апротинін
Фармакодинаміка. Речовина поліпептидної природи, полівалентний інгібітор
протеолітичних ферментів. Завдяки здатності інактивувати протеїн азиапротинін
застосовують для лікування гострого панкреатиту. Апротинін інгібує
фібринолітичний фермент сироватки крові – плазмін, чинить гемостатичну дію при
коагулопатіях. Гальмуюча дія на калікреїн-кінінову систему дозволяє застосовувати
апротинін для профілактики і лікування різних форм шоку -ендотоксичного,
травматичного, гемолітичного.
Ускладнення: еритема, кропив’янка, бронхоспазм, нудота, блювання, міалгія, можлива
артеріальна гіпотензія, тахікардія, психотичні реакції, галюцинації, сплутаність
свідомості; можливі тромбофлебіти в місцях введення.
24. Класифікація антитромботичних засобів. Фармакодинаміка антагоністів
вітаміну К та клопідогрелю. Ускладнення терапії.
Вікасол (вітамін К)
Фармакодинаміка. Вікасол (вітамін К) підвищує згортання крові внаслідок посилення
синтезу в печінці II, VII, IX i X факторів гемокоагуляції та стабілізації про
конвертину.
Ускладнення: можливі алергічні реакції. Тромбоемболія. Вікасолможе викликати
локальну склеродермію.

КЛОПІДОГРЕЛЬ
Фармакодинаміка. Антиагрегаційний засіб. Механізм дії зумовлений необоротним
селективним пригніченням зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами
тромбоцитів і блокадою АДФ-індукованого зв’язування фибріногену з комплексом
глікопротеїн IIb/IIIa. Пригнічуючи агрегацію тромбоцитів, збільшує час кровотечі.
Антиагрегантний ефект дозозалежно виявляється через 2 год після одноразового
прийому. При систематичному прийманні препарату у добовій дозі 50- 100 мг АДФ-
індукована агрегація тромбоцитів досягає стійкої рівноваги на 3 -7 добу, при цьому
максимальне пригнічення агрегації тромбоцитів становить 40 -60%. Після відміни
препарату агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкових значень
приблизно через 5 - 7 діб після прийому останньої дози, що відповідає періоду життя
тромбоцитів (7 - 10 діб).
Ускладнення:
З боку системи крові: кровотечі (шлунково-кишкові, носові), пурпура, гематоми, рідко
(0,35%) - геморагічний інсульт.
З боку системи кровотворення: нейтропенія, тромбоцит опенія.
З боку центральної і периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення,
парестезії.
З боку травної системи: біль у животі, диспепсія, діарея, нудота, гастрит, запор, у
поодиноких випадках – виразки шлунка і дванадцяти палої кишки.
Алергічні реакції: шкірні висипання, в окремих випадках – бронхоспазм, анафілактичні
реакції, набряк Квінке

25. Клінічна фармакодинаміка та фармакокінетика препаратів групи гепарину.
Протипоказання,
особливості
застосування
гепарину.
Антидот
при
передозуванні.

Фармакокінетика. Після введення під шкіру максимальний рівень у плазмі крові
настає через 40-60 хв, внутрішньо-м'язово — через 15-30, внутрішньовенно — через
2-3 хв. Сполучається з білками плазми крові на 95 %, оборотно сполучається також із
різноманітними протеазами, які беруть участь у процесі коагуляції крові. Його
захоплюють клітини системи мононуклеарних фагоцитів, в яких він може частково
розпадатися. Частково ме-таболізується в печінці. Період напівви-ведення із крові
після введення у вену залежить від дози і становить 60-150 хв. Майже 20 % введеної
дози виводиться нирками у незміненому вигляді, а також у вигляді урогепарину. В
разі недостатності печінки гепарин кумулюється.
Фармакодинаміка. Як антикоагулянт пригнічує агрегацію і аглютинацію тромбоцитів,
фазу утворення тромбоплас-тину, тромбіну і фібрину. Діє також фіб-ринолітично
шляхом активації факторів, які здійснюють фібриноліз. Гепарин впливає на головні
ланки системи згортання крові, і його можна вважати універсальним
антикоагулянтом.

Крім впливу на коагуляцію гепарин має інші важливі біологічні властивості. Активує
ліпопротеїдліпази, знижуючи в крові концентрацію холестерину й ліпопротеїдів,
пригнічує гіалуронідазу, знижуючи проникність стінки судин, реакцію антиген —
антитіло. Поліпшує мікроциркуляцію, підвищує діурез (антагонізм з альдостероном).

Бере участь у тканинному обміні речовин — знижує рівень глюкози, підвищує вміст
Р-глобуліну в крові, підвищує стійкість до гіпоксії, деяких екзотоксинів.
Протипоказання: зниження ШОЕ, виразкові і пухлинні ураження травного каналу,
лейкоз, гіпопластична анемія, тяжкі захворювання печінки, нирок, ендокардит,
активний туберкульоз, вагітність, лактація.
Особливості застосування.
Гепарин вводять за показаннями внутрішньовенно, внутрішньом'язово, під шкіру від
5000 до 20 000 ОД на добу, на курс - до 40 000-80 000 ОД. Одна одиниця дії (ОД) —
це найменша кількість гепарину, яка запобігає згортанню 1 мл крові протягом доби.
Після введення у вену ефект продовжується 4-5 год, внутрішньо-м'язово — близько
6, підшкірно — 8-12 год. Місцево у випадках тромбофлебіту, трофічних виразок
кінцівок призначають у вигляді мазей.

Дози гепарину визначають індивідуально, залежно від чутливості до нього хворих.
Люди повні, хворі на гіпертензивну хворобу, атеросклероз менш чутливі до гепарину,
ніж худорляві, з порушенням функції печінки, нирок.

Для визначення переносності гепарину слід проводити пробу на чутливість. Під
шкіру вводять 0,1 мл розчину гепарину і через кожних півгодини у крові
підраховують кількість тромбоцитів. Зменшення їх кількості нижче 50 000 свідчить
про анафілактичний стан. Гепарин при цьому вводити не варто.

26. Класифікація сечогінних лікарських засобів. Фармакодинаміка, ускладнення
терапії спіронолактону, гідрохлортіазиду, фуросеміду. Особливості застосування
діуретиків при гіпертензії та/або набряковому синдромі.
Класифікація сечогінних лікарських засобів:
І. За локалізацією та механізмом дії:
1. Засоби, що діють на рівні клітин ниркових канальців.
1.1. Засоби, що діють на рівні апікальної мембрани:
а) конкуренти за переносник натрію(тріамтерен, амілорид);
б) антагоністи альдостерону (спіроно-лактон).
1.2. Засоби, що діють на рівні базальної мембрани:
а) інгібітори карбоангідрази (діакарб);
б) похідні бензотіадіазепіну-тіазиди (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін);
в) похідні кислоти дихлорфеноксиоцтової (кислота етакринова);
г) похідні кислоти антранілової (фуросемід, буфенокс, клопамід, торасемід).
2.Осмотичні сечогінні засоби (маніт,сечовина).
3.Засоби, які підвищують кровообіг нирок (теобромін, теофілін, еуфілін та ін.).
4.Лікарські рослини (хвощ польовий,листя мучниці, бруньки берези, листя ортосифону,
ягоди суниць та ін.).
II. За силою дії:
1. Засоби сильної (потужної) дії — фуросемід (лазикс), кислота етакринова
(урегіт), клопамід (бринальдикс), осмоті чні діуретики (маніт, сечовина).
2. Засоби середньої сили дії —
тіазіди: гідрохлортіазид (гіпотіазид), оксоділін (гігротон), циклометіазид.
3. Засоби слабкої дії —
спіронолактс(верошпірон, альдактон), діакарб (ацетозоламід), тріамтерен, амілорид,
ксантии(теофілін, теобромін, еуфілін), препарати лікарських рослин (листя
мучниці, лисіортосифону, березові бруньки та ін.).
III. За швидкістю настання сечогіної дії:
1. Швидкої (екстренної) дії (30-40 хв) — фуросемід, кислота етакринова; маніт,
сечовина, тріамтерен.
2. Помірної швидкої дії (2 — 4 год) -діакарб, теофілін,
еуфілін, амілорид, цилометіазид, клопамід, оксодолін.
3. Повільної дії (2 — 4 доби) — спірінолактон.
IV. За тривалістю сечогінної дії:
1. Короткої дії (4 — 8 год) — фуроомід, кислота етакринова, маніт, сечовина
2. Середньої тривалості дії (8-14 год) —
діакарб, тріамтерен, амілорид, циклометіазид, гідрохлортіазид, бриналдикс, теофілін,
еуфілін.
3. Тривалої дії (кілька діб) — оксоділін, спіронолактон.

Спіронолактон
Фармакодинаміка. Спіронолактон-Дарниця є калій зберігаючим діуретиком з помірним
на-трійуретичним ефектом. Діуретичний ефект Спіронолактону-Дарниця пов’язаний
зйого ан- тагонізмом стосовно гормону кори надниркових залоз - альдостерону.
ДіяСпіронолактону- Дарниця виявляється в дистальних ниркових канальцях:
препарат зменшує виведення іонів калію і підсилює виведення іонів натрію і води без
значного порушення електролітної рів- новаги; знижує титруєму кислотність сечіі
дещо зменшує виведення сечовини. У зв’язку з посиленням виведення іонів натрію
Спіронолактон-Дарниця проявляє непостійну помірну антигіпертензивну дію.
Спіронолактон-Дарниця перешкоджає зв’язуванню альдостерону з білковими
рецепторами клітин органів-мішеней.

Ускладнення: можливі нудота, блювання, діарея, запаморочення, іноді - сонливість,
атаксія, шкірне висипання, підвищення в крові концентрації сечовини, креатині ну,
сечової кислоти. При тривалому застосу-ванні препарату у чоловіків можливий
розвиток оборотної форми гінекомастії і порушення ерекції; у жінок - порушення
менструального циклу, аменорея, кровотечі в клімактеричний період, зміни голосу.
Алергічні реакції на компоненти препарату, гіперкальціємія, агрануло- цитоз.
Гідрохлортіазид
Фармакодинаміка. Гідрохлортіазид –діуретичний і салуретичний засіб. Блокує
реабсорбцію іонів натрію, хлору і води в дистальних канальцях нефрону. Збільшує
виведення іонів калію, магнію, бікарбонату; зменшує виведення кальцію із сечею в
результаті прямої дії на дистальні канальці, що може запобігати утворенню
кальцієвих ниркових конкрементів.
Препарат сприяє зниженню підвищеного артеріального тиску, викликає зменшення
поліурії ухворих з нецукровим діабетом (механізм дії остаточно нез’ясований). У ряді
випадків препарат знижує внутрішньо очний тиск при глаукомі.

Ускладнення: найчастіше зустрічаються гіпокаліємія, диспептичні явища, рідше –
сплутаність свідомості, судоми, ослаблення процесів мислення, стомлюваність,
дратівливість, спазми м’язів; сухість у роті, відчуття спраги чи нудота, блювання;
неритмічне серцебиття, слабкий пульс. Рідко – агранулоцит оз, алергічні реакції,
холецистит чи панкреатит, порушення функцій печінки (жовтушність склер чи
шкіри), тромбоцит опенія (незвична кровоточивість, дьогтеподібні випорожнення,
кров усечі чи калі, петехії на шкірі). Іноді – анорексія, зниження статевої функції,
діарея, ортостатична гіпотензія, фото сенсибілізація.
Фуросемід
Фармакодинаміка. Сильнодіючий діуретик, ефект якого розвивається швидко,
похідне сульфонамідів. Механізм дії Фуросеміду пов’язанийіз блокадою реабсорбції
іонів натрію та хлору у висхідному відділі петлі Генле; впливає і на звивисті
канальці, причому цей ефект не пов’язаний із пригніченням карбоангідрази або
альдостероновою активністю. Препарат спричиняє виражену діуретичну,
натрійуретичну, хлоруретичну дію. Збільшує також виведення калію, кальцію,
магнію. Препарат знижує тиск наповнення лівого шлуночка, тиск в легеневій артерії,
поліпшує роботу серця при серцевій недостатності; знижує системний артеріальний
тиск.Препарат рівною мірою ефективний при ацидозі та алкалозі. Діуретичний ефект
при прийомі внутрішньо спостерігається через 20 – 30 хвилин, максимум дії
препарату – через 1 – 2 години. Тривалість ефекту після однократного прийому –4
години і більше.
Ускладнення: Можливі нудота, блювання, гіповолемія, дегідратація, гіперемія,
свербіж шкіри, гіпотензія, порушення серцевого ритму, оборотні порушення
слуху, зору, парестезії, інтерстиціальний нефрит. Через посилення діурезу
можуть виникнути запаморочення, депресія; м’язова слабкість, спрага,
дегідратація, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія, метаболічний алкалоз;
транзиторна гіперурикемія, урикозурія, загострення подагри, в окремих
випадках гіперглікемія, погіршення стану при обструктивній уропатії. Як
тількиз’являються побічні ефекти, дозу Фуросеміду необхідно зменшити або
відмінити препарат.

27.Клініко-фармакологічна характеристика бронхолітиків (класифікація,
фармакодинаміка
β2-агонічтів,
ускладнення
терапії,
показання
для
застосування сальбутамолу та сальметеролу у відповідності до Протоколу).


КЛАСИФІКАЦІЯ БРОНХОЛІТИЧНИХ ЗАСОБІВ
I.α і β – агоністи адренорецепторів: адреналіну гідрохлорид, ефедрину гідрохлорид; β1 і
β 2 – агоністи адренорецепторів: ізадрин, орципреналіну сульфат
II. 2 – агоністи адренорецепторів короткотривалої дії: сальбутамол, фенотерол /беротек
/, тербуталін; довготривалої дії: сальметерол, формотерол
III. М – холінолітики: атропін, іпратропію бромід, тіотропію бромід
IV. Комбіновані препарати: беродуал, комбівент
V. Метилксантини /теофіліни /: пролонгованої дії – ретафіл, теолог, теобілонг, теотард,
теопек, теодур; довготривалої дії – еуфілонг, уніфілін.


28
Механізм дії
М-холіноблокатори являють собою складні ефіри органічного підстави та ароматичної
кислоти (рис. 11-1). М-холіноблокатори - конкурентні антагоністи ацетилхоліну,
завдяки ефірного зв'язку в молекулі вони ефективно зв'язуються з м-
холінорецепторами, перешкоджаючи їх активації. Блокада м-холінорецепторів усуває
клітинні ефекти ацетилхоліну, опосередковувані вторинними мессенджерами,
наприклад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). М-холіно-рецептори не
уявляють собою гомогенної групи (так, виявлені м1-і м2-підтипи рецепторів), тому їх
чутливість до дії м-холіноблокаторів у різних тканинах варіюється.
клінічна фармакологія
Основні відомості
При введенні в звичайних дозах описані нижче м-холіноблокатори блокують тільки м-
холінорецептори. Ступінь блокади залежить від вихідного тонусу блукаючого нерва.
М-холіноблокатори впливають на багато систем органів.
А. Серцево-судинна система. Блокада м-холінорецепторів синоатриального вузла
викликає тахікардію, тому м-холіноблокатори ефективно усувають рефлекторну
брадикардію при стимуляції блукаючого нерва (наприклад, барорецепторної рефлекс,
окулокардіальний рефлекс, роздратування очеревини). М-холіноблокатори в низьких
дозах викликають минуще уповільнення серцевого ритму, тому що вони не є чистими
антагоністами і можуть незначною мірою стимулювати периферичні м-
холінорецептори.
М-холіноблокатори
полегшують
проведення
через
атріовентрикулярний (AB) вузол, що проявляється укороченням інтервалу PR на ЕКГ
і використовується для лікування АВ-блокад на тлі підвищеної активності
блукаючого нерва, але іноді викликає передсердні

ТАБЛИЦЯ 11-1 . Ефекти м-холіноблокаторів
Рис. 11-1. Структури м-холіноблокаторів
аритмії і вузлові ритми. М-холіноблокатори дуже незначно впливають на функцію
шлуночків і тонус периферичних судин, оскільки незважаючи на достатню кількість
холино-рецепторів ці області практично позбавлені прямої холінергічної іннервації.
У великих дозах м-холіноблокатори викликають розширення судин шкіри
(атропіновий прилив).
Б. Система дихання. М-холіноблокатори інгібують секрецію залоз слизової оболонки
дихальних шляхів від носа до бронхів; до появи мало що дратують слизову оболонку
інгаляційних анестетиків цей ефект був особливо важливий. М-холіноблокатори
розслаблюють гладкі м'язи бронхів, що знижує опір дихальних шляхів і збільшує
анатомічне "мертвий простір". Цей феномен найбільш виражений при наявності
хронічного обструктів-ного захворювання легенів і бронхіальної астми.
В. Центральна нервова система. Різні м-холіноблокатори залежно від дози можуть
викликати широкий спектр психічних відхилень - від депресії до стимуляції.
Стимуляція
проявляється
психомоторним
збудженням,
занепокоєнням
і
галюцинаціями, депресія - седативним ефектом і амнезією. Физостигмин,
проникаюче через гематоенцефалічний бар'єр антихолінестеразних засіб, усуває дію
м-холіноблокаторів на ЦНС.
Г. Шлунково-кишковий тракт. М-холіноблокатори пригнічують секрецію слинних залоз.
Вони також інгібують шлункову секрецію, але для цього потрібні великі дози
препаратів. Знижуючи рухову і перистальтичних активність ШКТ, м-
холіноблокатори уповільнюють спорожнення шлунка і знижують тонус нижнього
стравохідного сфінктера.
М-холіноблокатори не мають особливих переваг перед іншими засобами при
використанні їх з метою профілактики аспірації-ційної пневмонії (див. "Випадок з
практики", гл. 15).
Д. Очі. М-холіноблокатори викликають мідріаз (розширення зіниці) і циклоплегія
(параліч акомодації, очей встановлюється на дальню точку бачення); при системному
застосуванні гострий напад глаукоми зазвичай не виникає.
E. Сечостатева система. М-холіноблокатори знижують тонус гладких м'язів сечоводів і
сечового міхура, що може призвести до затримки сечі, особливо у літніх чоловіків з
гіпертрофією передміхурової залози.
Ж. Терморегуляція. Придушення секреції потових залоз викликає підвищення
температури тіла (атропіновая лихоманка).
3. Імунологічна гіперчутливість. Зниження внутрішньоклітинного цГМФ створює
теоретичні передумови для застосування м-холіноблокаторів для лікування реакцій
гіперчувстві-
ності (алергії), але клінічно ці препарати неефективні.
Окремі м-холіноблокатори

Іпратропію бромід (Ipratropium bromide) *
Препарат випускається під торгівельними назвами:
ІПРАВЕНТ®, Ципла Лтд, Індія
Інструкція для застосування: Іпратропію бромід (Ipratropium bromide)
Фармакотерапевтична група: R03BB01 - протиастматичні препарати для інгаляційного
застосування.
Основна фармакотерапевтична дія: неселективний М-холіноблокатор; блокує різні
підтипи (М1 , М3) М-холінорецепторів у дихальних шляхах; активною речовиною є
іпратропію бромід — конкурентний антагоніст нейромедіатору ацетилхоліну; блокує
мускаринові рецептори гладкої мускулатури трахеобронхіального дерева і пригнічує
рефлекторну бронхоконстрикцію; запобігає опосередкованій ацетилхоліном
стимуляції чуттєвих волокон блукаючого нерва при впливі різних факторів; чинить
як виражений бронхолітичний, так і профілактичний ефект; викликає зменшення
секреції залоз слизової носа і бронхіальних залоз; бронхолітичний ефект настає через
5–10 хв після інгаляції, досягає максимуму до кінця першої год і зберігається в
середньому протягом 5–6 год після інгаляції.
Показання для застосування ЛЗ: для базисної терапії хворих ХОЗЛ БНФ, ВООЗ; для
профілактики бронхоспазмів при БА ВООЗ в комбінації з в-адреноміметиками або як
монотерапію за наявності протипоказань або чутливості до останніх.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: для лікування дорослих і дітей старше 12 років - 40 мкг
3–4 р/добу БНФ ВООЗ; в особливих випадках для досягнення максимального ефекту
на ранніх стадіях лікування для дорослих початкова доза може бути збільшена до 80
мкг 3–4 р/добу; для дітей віком від 6 до 12 років терапевтична доза становить 40 мкг
2–3 р/добу БНФ, ВООЗ; термін лікування залежить від тяжкості та перебігу
захворювання і визначається індивідуально.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: сухість у роті, біль у горлі; при
потраплянні препарату до очей зрідка можуть спостерігатися легкі оборотні
порушення акомодації; кашель, парадоксальний бронхоспазм; кропивґянка,
ангіоневротичний набряк.
Протипоказання до застосування ЛЗ: I триместр вагітності; гіперчутливість до
атропіноподібних речовин і до неактивних компонентів препарату, закрито кутова
глаукома; дозування препарату 40 мкг/дозу не рекомендується застосовувати у дітей
молодше 6 років.
Форми випуску ЛЗ: аерозоль для інгаляцій, дозований, 40 мкг/дозу по 200 доз
Візаємодія з іншими лікарськими засобами
Потенціює бронхолітичний ефект в-адреноміметиків і похідних ксантину (теофілін),
може посилювати дію препаратів, які мають антихолінергічну дію.
Особливості застосування у жінок під час вагітності та лактаціїї
Вагітність: Тільки в тому випадку, якщо очікувана користь для матері перевищує будь-
який можливий ризик для плоду; протипоказаний у Й триместр вагітності.
Лактація: Не рекомендується

Особливості застосування при недостатності внутрішніх органів

Порушення функції церцево-судинної системи: Спеціальних рекомендацій немає
Порушення функції печинки: Спеціальних рекомендацій немає
Порушення функції нирок: З обережністю при порушеннях сечовиділення внаслідок
доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Порушення функції дихальної системи: Спеціальних рекомендацій немає

Особливості застосування у дітей та осіб похилого віку

Діти, до 12 років: Дозування 40 мкг/дозу не рекомендується застосовувати у дітей
молодше 6 років
Особи похилого та старечого віку: Спеціальних рекомендацій немає

Застереження щодо застосування

Інформація для лікаря: З обережністю застосовують для лікування хворих на
закритокутову глаукому, з порушеннями сечовиділення внаслідок доброякісної
гіперплазії передміхурової залози. Не спричиняє тахіфілаксії при повторному
застосуванні. Є препаратом вибору в випадках, коли потрібна тривала базисна
бронхолітична терапія. За необхідності негайно купірувати напад ядухи застосування
його не рекомендується, тому що бронхолітичний ефект розвивається пізніше, ніж у
в-адреноміметиків. При хр. обструктивному бронхіті у більшості випадків
перевершує за бронхолітичним ефектом в-адреноміметики, але поступається їм при
БА.
Інформація для пацієнта: Не рекомендується керувати транспортними засобами та
працювати з механізмами.

29
Механізми дії і фармакокінетика


ІГКС здатні зв'язуватися зі специфічними рецепторами в цитоплазмі,активують їх і
утворюють з ними комплекс, який потім димеризуется іпереміщається в ядро
клітини, де зв'язується з ДНК і взаємодіє змеханізмами транскрипції ключових
ферментів, рецепторів та інших складних білків.Це призводить до прояву
фармакологічного і терапевтичногодії.


Протизапальний ефект ІГКС пов'язаний з їх інгібуючу дію наклітини запалення і їх
медіатори, включаючи продукцію цитокінів, втручання вметаболізм арахідонової
кислоти і синтез лейкотрієнів і простагландинів,запобігання міграції та активації
клітин запалення. ІГКС збільшують синтезпротизапальних білків (ліпокортіна1),
збільшують апоптоз і знижуютькількість еозинофілів шляхом інгібування
інтерлейкіна5. Таким чином, ІГКСприводять до стабілізації клітинних мембран,
зменшують проникність судин,покращують функцію b рецепторів як шляхом синтезу
нових, такі підвищуючи їх чутливість, стимулюють епітеліальні клітини.


ІГКС
відрізняються
від
системних
глюкокортикостероїдів
своїми
фармакологічнимивластивостями: ліпофільність, швидкістю інактивації, коротким
періодомнапіввиведення з плазми крові. Важливо враховувати, що лікування ІГКС
єМісцевим (топическим),що забезпечує виражені протизапальні ефектибезпосередньо
в бронхіальному дереві при мінімальних системних проявах.Кількість ІГКС, що
доставляється в дихальні шляхи, залежить від номінальної дозипрепарату, типу
інгалятора, наявності або відсутності пропеллента, а також технікивиконання
інгаляції. До 80% пацієнтів зазнають труднощів при використаннідозованих
аерозолів.


Найбільш важливою характеристикою для прояву селективності і часузатримки
препарату в тканинах є ліпофільність. Завдякиліпофільності ІГКС накопичуються в
дихальних шляхах, сповільнюється їхвивільнення з тканин і збільшується їх
спорідненість до глюкокортикоїдноїрецептору. Високоліпофільние ІГКС швидше і
краще захоплюються з просвітубронхів і тривало затримуються в тканинах
дихальних шляхів. ІГКС відрізняє відсистемних препаратів їх топічні (місцевий) дію.
Тому марнопризначати інгаляції системних ГКС(Гідрокортизону, преднізолону і
дексаметазону):ці препарати незалежно від способу застосування володіють тільки
системнимдією.


У численних рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях ухворих БА
показана ефективність усіх доз ІГКС в порівнянні з плацебо.


Системна біодоступність складається з пероральної та інгаляційної.Від 20 до 40% від
інгаліруемой дози препарату потрапляє в дихальнішляху (цевеличина значно варіює
залежно від засобу доставки і відінгаляційної техніки пацієнта). Легенева
біодоступність залежить від відсоткапотрапляння препарату в легені, наявності або
відсутності носія (кращі показникимають інгалятори, не містять фреон) і від
абсорбції препарату в дихальнихшляхах. 6080% інгаляційної дози осідає в ротоглотці
і проковтується,піддаючись потім повного або часткового метаболізму в шлунково-
кишковому трактіі печінки. Пероральнадоступність залежить від абсорбції в
желудочнокишечноготракті і від вираженості ефекту першого проходження через
печінку, завдякичому в системний кровоток надходять вже неактивні метаболіти (за
виняткомбеклометазону 17монопропіоната активного метаболіту беклометазону
дипропіонату).Дози ІГКС до 1000 мкг /добу (для флютиказону до 500 мкг /добу)
маютьнезначним системною дією.


Всі ІГКС мають швидкий системний кліренс, Порівнянний з величиноюпечінкового
кровотоку. Це один з факторів, що знижують системна дія ІГКС.


Характеристика найбільш часто використовуваних препаратів


До ІГКС відносяться беклометазону дипропіонат, будесонід, флютиказону
пропіонат,флунізолід,
тріамсінолона
ацетонід,
мометазону
фуроат.
Вони
випускаються у виглядідозованих аерозолів, порошкових інгаляторів, а також у
виглядірозчинів дляінгаляції через небулайзер (будесонід).


Беклометазону дипропіонат. Застосовується в клінічній практиці більш20 років і
залишається одним з найбільш ефективних і часто використовуваних
препаратів.Дозволено застосування препарату у вагітних. Випускається у вигляді
дозованогоаерозольного інгалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецін
50 мкг,Беклокорт 50 і 250 мкг, Бекломет 50 і 250 мкг /доза),дозованого
інгалятора,активируемого вдихом (Беклазон Легке Дихання 100 і 250 мкг /доза),
порошковогоінгалятора (Бекодіск 100 і 250 мкг /доза інгалятор Діскхалер;
мультидозовийінгалятор Ізіхейлер, Бекломет 200 мкг /доза). Для інгаляторів Бекотид
іБеклофорте
виробляються
спеціальні
спейсера
Волюматик
(клапанний
спейсервеликого обсягу для дорослих) і Бебіхалер (2клапанний спейсер малого
об'єму зсиліконової лицьовій маскою для дітей раннього віку).


Будесонід. Сучасний високоактивний препарат. Використовується у виглядідозованого
аерозольного інгалятора (Будесонід-міте 50 мкг /доза;Будесонідфорте 200 мкг /доза),
порошкового інгалятора (Пульмікорт Турбухалер 200мкг /доза; Бенакорт ціклохалер
200 мкг /доза) і суспензії для небулайзера (Пульмікорт05 і 025 мг /доза). Пульмікорт
Турбухалер єдина лікарська форма ІГКС,не містить носія. Длядозованих інгаляторів
Будесонід міте і Будесонідфорте виробляється спейсер. Будесонід є складовою
частиною комбінованогопрепарату Сімбікорт.



Беклометазон
Латинское название вещества Беклометазон
Beclomethasonum (род. Beclomethasoni)
Химическое название
(11бета,16бета)-9-Хлор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион
(в
виде дипропионата)

Брутто-формула
C22H29ClO5
Фармакологическая группа вещества Беклометазон
Глюкокортикостероиды
Нозологическая классификация (МКБ-10)
J30 Вазомоторный и аллергический ринит
J33 Полип носа
J45 Астма
Код CAS
4419-39-0
Характеристика вещества Беклометазон
Беклометазона дипропионат — белый или кремово-белый порошок без запаха, очень
мало растворимый в воде; хорошо растворим в хлороформе, ацетоне и спирте.
Молекулярная масса 521,25.

Фармакология
Фармакологическое
действие
-
противовоспалительное,
противоотечное,
противоаллергическое, противоастматическое.
Обладает выраженной глюкокортикоидной и слабой минералокортикоидной
активностью. При эндобронхиальном введении тормозит миграцию и активацию
клеток, участвующих в аллергическом воспалительном процессе (альвеолярные
макрофаги), уплотняет базальную мембрану эпителия, уменьшает секрецию слизи
бокаловидными клетками, снижает число тучных клеток в слизистой оболочке
бронхов, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, восстанавливает ее
чувствительность к адреномиметикам.

После интраназального применения быстро всасывается через слизистую оболочку
носа. Часть введенного препарата проглатывается. Абсорбция из ЖКТ низкая.
Большая часть попавшей в ЖКТ дозы инактивируется при «первом прохождении»
через печень.

Системная абсорбция возможна при любой форме введения (эндобронхиальной,
интраназальной, ингаляциях через рот). Степень связывания с белками плазмы крови
— 87%. Гидролизуется соответствующими эстеразами в печени, легочной и других
тканях с образованием беклометазона 17-монопропионата и свободного
беклометазона, обладающих слабой противовоспалительной активностью. Основной
путь экскреции (вне зависимости от способа введения) как неизмененного препарата,
так и его полярных метаболитов — с фекалиями, 12–15% экскретируется с мочой.

Терапевтический эффект развивается через 4–5 дней от начала лечения и достигает
максимума в течение нескольких недель.

Применение вещества Беклометазон
Ингаляционно: бронхиальная астма — в качестве базисной терапии; при недостаточной
эффективности бронходилататоров, кромоглициевой кислоты и кетотифена; с целью
снижения дозы пероральных ГК.

Интраназально: аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторный
ринит, рецидивирующий полипоз носа.

Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет); для ингаляционного применения:
острый бронхоспазм, астматический статус (в качестве первоочередного средства),
бронхит
неастматической
природы;
для
интраназального
применения:
геморрагический диатез, частые носовые кровотечения, системные инфекции
(грибковые, в т.ч. кандидоз верхних дыхательных путей, бактериальные в т.ч.
туберкулез легких), герпетическое поражение глаз, ОРЗ.

Ограничения к применению
Для интраназального применения: изъязвления носовой перегородки, недавние
хирургические вмешательства в полости носа, недавняя травма носа, амебиаз,
глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, гипотиреоз, недавно перенесенный
инфаркт миокарда.

Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместрах возможно, если
ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Беклометазон
При ингаляциях: охриплость голоса, ощущение першения в горле, приступы чиханья,
кашель, парадоксальный бронхоспазм (купируется введением ингаляционных
бронхолитиков), эозинофильная пневмония; аллергические реакции, кандидоз
полости рта и верхних дыхательных путей (при длительном применении и/или при
использовании в высоких дозах — более 400 мкг/сут), проходящий при проведении
местной противогрибковой терапии без прекращения лечения.

При длительном применении в дозах более 1,5 мг/сут — системные побочные эффекты
(в т.ч. надпочечниковая недостаточность).

При интраназальном применении: боль в полости носа и горле, сухость и раздражение
слизистой оболочки полости носа и верхних дыхательных путей, чиханье, кашель;
инфекции носоглотки, вызванные грибковой флорой, ринорея, носовое кровотечение,
изъязвление слизистой оболочки полости носа, перфорация носовой перегородки;
редко — атрофия слизистой оболочки.

При длительном применении в дозах более 1500 мкг/сут возможно развитие системных
побочных эффектов (в т.ч. надпочечниковой недостаточности).

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение,
сонливость, боль в глазах, нарушение зрения, гиперемия конъюнктивы, повышение
внутриглазного давления, снижение вкусовых ощущений, неприятный привкус во
рту.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический
отек.

Прочие: миалгия, возможна задержка роста у детей (при длительном применении).

Взаимодействие
Усиливает
эффект
бета-адреномиметиков.
Бета-адреномиметики
усиливают
противовоспалительные свойства беклометазона (увеличивают проникновение его в
дистальные отделы бронхов).

Эфедрин ускоряет метаболизм беклометазона. Индукторы ферментов микросомального
окисления (в т.ч. фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) снижают эффективность
бетаметазона. Метандиенон, эстрогены, бета2-адреномиметики, теофиллин,
глюкокортикоиды для перорального приема усиливают действие беклометазона.

Передозировка
Проявляется симптомами гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой недостаточности.
Показан временный перевод на прием системных глюкокортикоидов, назначение
АКТГ.

Способ применения и дозы
Ингаляционно, интраназально. Ингаляционно: режим дозирования индивидуальный,
зависит от степени тяжести заболевания, детям назначают в меньших дозах.

Интраназально: взрослым и детям старше 6 лет — по 50 мкг в каждый носовой ход 2–4
раза в сутки (200–400 мкг).

Меры предосторожности вещества Беклометазон
Нельзя применять для купирования острого астматического приступа. В случае развития
острого приступа астмы в ответ на применение беклометазона, его следует
немедленно отменить. При признаках гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
недостаточности следует продолжать ингаляции, но обязательно контролировать
уровень базального кортизола в плазме крови (функция гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы обычно нормализуется через 1–2 дня). Такой же контроль
нужен при использовании высоких доз беклометазона (1500 мкг и более).
Необходимо избегать попадания препарата в глаза. При умеренном и выраженном
бронхообструктивном синдроме рекомендуется за 15–20 мин до ингаляции
использовать бронходилататоры.

Эффективность лечения аллергического ринита, сопровождающегося обильными
слизистыми выделениями и выраженным отеком носовых ходов, повышается при
одновременном применении сосудосуживающих средств. Для снижения вероятности
возникновения ротоглоточного кандидоза рекомендуется проводить ингаляции перед
едой и после каждой ингаляции полоскать рот.

При стероидзависимой астме следует использовать высокие дозы (более 1000 мкг в
сутки). Перевод больных бронхиальной астмой с глюкокортикоидов системного
действия на ингаляционные формы беклометазона дипропионата необходимо
осуществлять постепенно: недопустима одномоментная отмена или слишком быстрое
снижение дозы.
Флутиказон
Торговые названия. Кутивейт, Фликсоназе, Фликсотид.
Состав и формы выпуска. Синтетический препарат. Действующее вещество —
флутиказона пропионат. Выпускают: 1) 0,05% крем для наружного применения — по
15 г в тубах; 2) 0,005% мазь для наружного применения — по 15 г в тубах; 3) спрей
назальный дозированный 50 мкг/доза — по 60 и 120 доз во флаконах с дозатором-
впрыскивателем; 4) аэрозоль для ингаляций дозированный (0,125 мг/доза, 0,25
мг/доза, 50 мкг/доза) — по 60 и 120 доз в аэрозольном баллоне.
Лечебные
свойства.
Обладает
выраженным
противовоспалительным,
противоаллергическим и противозудным действием.
Показания к применению. Бронхиальная астма (базисная терапия, в т.ч. при тяжелом
течении заболевания), ХОБЛ.
Экзема, псориаз, простой лишай, красный плоский лишай, себорейный дерматит,
красная волчанка, красная потница, укусы насекомых, аллергические реакции, зуд.
Правила применения. Ингаляционно. Дозы определяет врач. Препарат следует
применять регулярно, даже при отсутствии симптомов заболевания. Кратность
ингаляций — 2 раза в сутки. Терапевтический эффект обычно наступает через 4–7
дней после начала лечения. Накожно. Наносят тонким слоем на пораженное место 2
раза в день.
Интраназально. Для достижения полного терапевтического эффекта препарат следует
применять регулярно. Взрослым и детям 12 лет и старше назначают по 100 мкг в
каждый носовой ход, 1 раз в сутки, предпочтительнее утром, в ряде случаев — 2 раза
в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мкг в каждый
носовой ход.
Детям в возрасте 4–11 лет назначают по 50 мкг в каждый носовой ход, 1 раз в сутки.
Побочные явления. При наружном применении аллергический дерматит, местные
аллергические реакции, жжение и зуд.
Ингаляционное введение. Местные реакции: кандидоз слизистой оболочки полости рта
и глотки, охриплость голоса, парадоксальный бронхоспазм. Системные побочные
эффекты: при длительном применении в высоких дозах, сопутствующем или
предшествующем применении ГКС системного действия в редких случаях
наблюдаются снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у
детей, катаракта, повышение внутриглазного давления.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, угри розовые и
обыкновенные, вирусные, грибковые и бактериальные инфекции кожи, зуд гениталий
и заднего прохода, детский возраст (до 1 года).
Для ингаляционной формы: повышенная чувствительность к препарату, острый
бронхоспазм, астматический статус (в качестве первоочередного лекарственного
средства), бронхит неастматической природы.
Беременность и лактация. С осторожностью.
Взаимодействие с алкоголем. Нет данных.
Особые указания. Следует избегать попадания препарата в глаза, так как это может
вызвать местное раздражение или глаукому.
Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30° C. Срок годности — 2 года.


30
Фармакотерапевтична група. Засоби для системного застосування при обструктивних
захворюваннях дихальних шляхів. Теофілін. Код АТС R03D A04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Теофілін
як
типовий
представник
метилксантинів
має
фармакологічні ефекти, які забезпечуються кількома механізмами. Серед них:
пригнічення циклічної нуклеотидфосфодіестерази та зміни внутрішньоклітинної
транс локації іонів кальцію. Однак для досягнення таких змін потрібні концентрації
значно вищі за ті, що спричиняють фармакологічні ефекти в умовах in vivo. За умов
концентрації вільного теофіліну 20-50 м М, що не перевищує терапевтичної межі,
відбувається лише 10-12 % пригнічення розщеплення циклічних нуклеотидів АМФ
та ГМФ. Максимальне інгібування фосфодіестерази, за якого відбувається помітне
зростання цАМФ, потребує мілімолярної концентрації препарату. Теофілін є
антиметаболітом аденозину (рецептори А1 и А2) та спричиняє помітне його
інгібування у концентраціях від 20 до 100 м М. Теофілін призводить до виділення
ендогенних катехоламінів у невеликих дозах.
Фармакокінетика. Теофілін проявляє лікувальні властивості у вузькому проміжку
концентрацій, отже, підбір доз є необхідним для досягнення вмісту препарату у крові
від 5 до 15 мг/л. Виходячи з цього, фармакокінетичні дослідження форми теофіліну
тривалої дії фокусуються на вивченні стійких рівнів у плазмі та факторів, що на них
впливають.

Всмоктування та розподіл.
Теофілін має 100 % біологічну доступність, хоча рівень всмоктуваня у різних форм
тривалої дії відрізняється. В одному з досліджень зв'язуваня теофіліну з білками
становило 70 %. Основний об'єм розподілу препарату становить від 0,45 до 0,5 л/кг.

Метаболізм.
Теофілін майже повністю розкладається печінкою, лише близько 10 % виводяться у
незмінному вигляді із сечею.
Існує три основні метаболічні шляхи: 3-деметиляція із утворенням 1-метилксантину, 1-
деметиляція із утворенням 3-метилксантину та 8-оксидація із утворенням
1,3-діметилуринової кислоти.
Ці реакції відбуваються завдяки цитохромам Р450, один з яких забезпечує 1- та 3-
деметиляцію, а інший - 8-оксидацію. 1-метилксантин проходить швидку 8-оксидацію
ксантиноксидазою, внаслідок чого виводиться 1-метилуринова кислота. Під час
паралельного лікування алопуринолом цей метаболічний шлях суттєво пригнічується
й замість 1-метилуринової кислоти виводиться 1-метилксантін. 1-Метилксантін та
1,3-диметилурінова кислота виводяться у незмінному вигляді разом із сечею.
Активний метаболіт 3-метилксантин утворюється внаслідок N-деметиляції. Його
активність становить 1/3-1/5 активності теофіліну. Однак виведення цього метаболіту
із сечею відбувається швидше, ніж накопичення печінкою, тому малоймовірно, що
він має якийсь фармакологічний ефект. Потужність всіх трьох метаболічних шляхів є
обмеженою. У пацієнтів із нирковою недостатністю спостерігається накопичення
метаболітів, однак підбір доз не є необхідним.

Виведення.
Теофілін переважно (до 90 %) метаболізується в печінці. Однак коефіцієнт виведення
невеликий; на кліренс препарата впливають фактори, які змінюють активність
ферментів печінки, що розщеплюють препарат; на кліренс теофіліну впливають різні
препарати. Коефіцієнт виведення теофіліну приблизно складає 0,4 л/кг у хворих на
астму, які не палять і не мають інших захворювань. Слід враховувати коригуючі
фактори для різних груп пацієнтів. Метаболізм забезпечується щонайменше 2-ма
цитохромами Р450(CYP); участь також бере CYP1А 2, що індукується полі
циклічними вуглеводами.

Показання для застосування.
Симптоматичне лікування та профілактика бронхоспазмів, обумовлених бронхіальною
астмою, хронічними бронхітами та емфіземою.

Спосіб застосування та дози.
Таблетку теофіліну слід проковтнути цілою. Її не слід подрібнювати чи розжовувати.
Середня початкова доза для дорослих у перші 1-2 дні становить 16 мг/кг маси тіла чи
400 мг (відповідно вибирають меншу), її слід застосовувати за два прийоми, а у
наступні дні поступово збільшувати до 800 мг на добу для досягнення найкращих
результатів.
Тривалість терапії.
Оптимальні дози і тривалість прийому препарату необхідно підбирати індивідуально,
орієнтуючись на характер перебігу захворювання, супутні патологічні процеси,
характер комплексної терапії, вік, масу тіла та особливості метаболізму.


Побічна дія.
Прояви побічних ефектів теофіліну зазвичай слабкі. Якщо концентрація теофіліну у
плазмі крові не перевищує 20 мкг/мл, можлива поява нудоти, блювання, головного
болю, занепокоєння, безсоння та печії.

Протипоказання.
Протипоказаний дітям, вагітним жінкам та у період годування груддю. Підвищена
чутливість до похідних ксантину. Також протипоказано пацієнтам із виразковою
хворобою шлунка та дванадцяти палої кишки у фазі загострення, епілепсією (за
винятком осіб, які застосовують відповідні проти судомні засоби), при гострому
інфаркті міокарда, вираженій артеріальній гіпертензії, тахіаритмії, гіпертиреозі,
тяжких порушеннях функції печінки.

Передозування.
До цього часу про випадки передозування Теофіліну-200, Теофіліну-300 не
повідомлялося.
При концентраціях теофіліну у крові, вищих ніж 20 мкг/мл, виникають такі побічні
ефекти, як блювання, серцеві аритмії, діарея, підвищена дратівливість, тремор,
безсоння та дуже сильні судоми, може розвиватися кома, що призводить до
летальних наслідків.

Особливості застосування.
Незважаючи на те, що за умов дотримання дозування, рівень препарату у плазмі крові
нечасто перевищує 20 мкг/мл, слід контролю вати стан пацієнтів, у яких з тієї чи
іншої причини, послаблений кліренс теофіліну;
- осіб із печінковою недостатністю.
- старших 55 років, особливо чоловіків із хронічними захворюваннями легень.
Особи літнього віку, концентрація теофіліну в крові яких перевищує 20 мкг/мл,
частіше відмічають прояви побічних ефектів, таких як вентрикулярна аритмія чи
судоми, ніж пацієнти молодшого віку.
Менш серйозні симптоми токсичного впливу теофіліну (нудота, занепокоєння) можуть
часто виникати на початкових стадіях лікування, але, зазвичай, скороминущі.
Клінічні дані щодо застосування теофіліну пролонгованої дії для лікування дітей
відсутні.
Вагітність та годування груддю
Поки що не відомо чи може теофілін виявляти несприятливий вплив на плід, однак
протягом вагітності застосовувати ксантини слід лише у разі крайньої потреби.
Теофілін проникає в грудне молоко й може спричинити дратівливість чи інші ознаки
інтоксикації у немовлят. Серйозні побічні ефекти малоймовірні і можливі лише у
випадку, коли концентрація препарату в крові матері досягне критичного рівня.
Паління суттєво впливає на метаболізм та виведення теофіліну. В осіб, котрі випалюють
1-2 пачки цигарок на день, період напів виведення скорочується.
Елімінація активної речовини подовжується в осіб з вираженою дихальною
недостатністю, при печінковій та нирковій недостатності, вірусній інфекції,
гіпертермії.
Прийом алкоголю та кофеїнвмісних продуктів також впливає на метаболізм теофіліну.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Відмічався токсичний синергізм із ефедрином; подібне може трапитись також у разі
застосування інших бронходилататорів-симпатоміметиків.
Алопуринол, фенобарбітал, циметидин, норфлоксацин, іпрофлоксацин, еритроміцин,
пероральні контрацептиви та пропранолол сприяють підвищенню концентрації
теофіліну в плазмі крові.
Фенітоїн, метотрексат та рифампін знижують концентрацію теофіліну.


Источник: ТЕОФІЛІН-200, інструкція, застосування препарату ТЕОФІЛІН-200 Таблетки
пролонгованої дії по 200 мг № 15 у стріпах



31
2.3. Відхаркувальні засоби.

Класифікація. Відхаркувальні засоби за механізмом дії поділять на такі групи:

1. Бронхосекреторні або секретомоторні засоби (регідранти), які сприяють видаленню
рідкого харкотиння (трава термопсису, коріння алтеї, калію йодид, натрію
гідрогенкарбонат та ін.):

а) засоби рефлекторної дії;

б) засоби резорбтивної дії.

2. Відхаркувальні засоби прямої дії (муколітики), що сприяють розріджуванню

харкотиння (трипсин кристалічний, аце-тилцистеїн, бромгексин, амброксол та ін.):

а) препарати протеолітичних ферментів (трипсин кристалічний, хімотрипсин),

а також нуклеаз (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза);

б) синтетичні муколітики (ацетилцистеїн, карбоцистеїн, месна);

в) стимулятори синтезу сурфактанту (бромгексин, амброксол — лазолван);

г) замінники сурфактанту (альвеофакт, екзосурф) — призначають немовлятам при
синдромі дисемінованого внутрішньо-судинного згортання.

До бронхосекреторних засобів рефлекторної дії належить трава термопсису, коріння
алтеї лікарської, коріння китяток (рос. — истод), кореневище і коріння синюхи, трава
фіалки триколірної та ін. Відхаркувальний ефект цих засобів пов'язаний з
подразненням слизової оболонки шлунка, звідки пульси через чутливі шляхи
потрапляють до ядер блукаючого нерва. Звідси збудження передається через
еферентні волокна до залоз і гладких м'язів стінки бронхів, внаслідок чого
посилюється секреція залоз, миготіння бронхіального епітелію і перистальтика
бронхіол. В результаті харкотиння розріджується і прискорюється його виділення.
Рідкий секрет, обволікаючи слизову оболонку, захищає її від подразнення, що сприяє
згасанню запального процесу і кашлю.

Показання: бронхіт, бронхотрахеїт.

Побічна дія: у великих дозах — блювання (як блювотні засоби не використовуються,
оскільки викликають тривалу нудоту і дуже подразнюють слизову оболонку шлунка).

До відхаркувальних засобів рефлекторної дії відносять також препарати: терпінгідрат,
ефірні олії деяких рослин (плодів анісу, трави чебрецю, материнки звичайної, багна,
коріння дев'ясилу, листя підбілу звичайного), препарат комплексної дії пертусин та
ін. Калію йодид, амонію хлорид, натрію гідрогенкарбонат діють резорбтивно. Після
приймання всередину виділяються бронхіальними залозами, стимулюють секрецію,
розріджують харкотиння, а також активізують рухову функцію епітелію бронхіол.

Поряд з підвищенням секреції бронхіальних залоз ці засоби мають протимікробну дію,
розширюють бронхи.

Натрію гідрогенкарбонат розплавляє муцин, а також полегшує виділення харкотиння
при зміщенні його рН у лужний бік.

Показання: хронічний бронхіт.

Побічна дія: у випадках тривалого застосування препаратів йоду може розвинутись
явище йодизму (нежить, слиновиділення, вугроподібний висип на шкірі). Побічні
ефекти пов'язані з подразним впливом йоду в місцях виділення. У таких випадках
препарат слід відмінити.

Протипоказання: гострі запальні процеси органів дихання, туберкульоз легень.

Ефірні олії і луги діють найефективніше у вигляді інгаляцій з водяною парою
(наприклад, 2 % розчин натрію гідроген-карбонату з анісовою олією).

Відхаркувальні засоби прямої дії (муколітики) розріджують харкотиння, впливають на
його фізичні та хімічні властивості. Протеолітичні ферменти (трипсин кристалічний,
хімотрипсин, дезоксирибонуклеаза) розривають пептидні зв'язки білкових молекул.
Через те вони мають неоднакову ефективність при різному складі харкотиння.

Ацетилцистеїн завдяки сульфгідрильним групам розриває дисульфідні зв'язки кислих
глікозаміногліканів (мукополісахаридів) харкотиння, що викликає деполяризацію
мукопротеїдів і зменшення в'язкості слизу.

Бромгексин та його похідна сполука амброксол нормалізують порушене співвідношення
серозного та слизового компонентів бронхіального секрету. Препарати активізують
секрецію слизових залоз і миготливого епітелію бронхів, сприяють видаленню
слизового секрету, стимулюють синтез і секрецію суртафактанту.

Амброксол і бромгексин призначають у випадках густого, в'язкого, гнійного
харкотиння.

При хронічному бронхіті, бронхоектазах, абсцесах легень, що зумовлені запаленням
мікробного характеру, муколітики комбінують з протимікробними, а для кращого
проникнення в патологічні вогнища - з бронхорозширювальними засобами.
32
2.2. Протикашльові засоби.
Протикашльові засоби знижують збудливість кашльового центру і пригнічують кашель.
,

Процес очищення дихальних шляхів відбувається внаслідок рефлекторного підвищення
секреції бронхіальних залоз, активності миготливого епітелію і перистальтичних
рухів бронхіол. Подразнення кашльових рефлексогенних зон, особливо в ділянці
біфуркації трахеї і нижче гортані, викликає кашель. Кашель — це рефлекторний акт,
що координується кашльовим центром, який міститься у довгастому мозку поруч з
дихальним. Кашель є захисною реакцією, що сприяє усуненню подразника з
дихальних шляхів. У випадках їх заповнення секрет стає в'язким за рахунок
збільшення концентрації білків, глікозаміногліканів, лейкоцитів і відділяється важко.
Кашель набуває тривалого характеру і виснажує хворого. Напад кашлю викликає
підвищення тонусу бронхіальних м'язів, розтягнення легень, зниження легеневої
вентиляції, порушення функції серця і кровообігу в малому та великому колах.
Застосовуючи протикашльові засоби, повністю пригнічувати кашель не слід, оскільки
це погіршує самоочищення бронхів і затримує процес одужання.

Проти кашлю застосовують лікарські засоби, що пригнічують кашель (протикашльові), і
засоби, які полегшують виділення харкотиння (відхаркувальні).

Класифікація. Протикашльові засоби поділяють на дві групи:

1. Засоби центральної дії, що пригнічують кашльовий центр:

а) наркотичні анальгетики (кодеїну фосфат, морфіну гідрохлорид);

б) ненаркотичні протикашльові засоби (глауцин, окселадин).

2. Засоби периферичної дії, які блокують чутливі нервові закінчення кашльових
рефлексогенних зон (лібексин).

До препаратів центральної дії належать наркотичні анальгетики (кодеїну фосфат,
морфіну гідрохлорид) та ненаркотичні протикашльові засоби (глауцину гідрохлорид,
окселадин, бутамірату цитрат), І які застосовують у тих випадках, коли кашель не має
продуктивного характеру. Головним показанням для їх застосування є І тривалий
сухий кашель при хронічних запальних процесах дихальних шляхів.

У випадках тривалого застосування кодеїну фосфату разом з ослабленням кашлю
зменшується легенева вентиляція внаслідок пригнічення дихального центру і І
виникає можливість пристрасті. Кодеїну І фосфат протипоказаний дітям до б місяців,
І У зв'язку з можливістю розвитку пристрасті його призначають з обмеженнями, як і
інші наркотичні анальгетики. Кодеїну фосфат входить до складу комбінованих
таблеток, що застосовують проти кашлю «Код-терпін», «Таблетки від кашлю» та ін.

Глауцину гідрохлорид є алкалоїдом мачку жовтого родини макових. На відміну від
опіатів, діє на кашльовий центр вибірково, не пригнічуючи дихання і не затримуючи
виділення харкотиння. Не викликає обстипації і лікарської залежності, дітям не
протипоказаний. Препарат має адреноблокуючі властивості, тому в разі зниженого
артеріального тиску не рекомендується.

Окселадин (пакселадин, тусупрекс) вибірково пригнічує кашльовий центр. Не викликає
сонливості, не пригнічує дихання, не впливає на моторику кишок.

Побічна дія: нудота, блювання, біль у надчеревній ділянці.

Бутамірату цитрат (інтусин, стоптусин, синекод) крім протикашльової має
бронхорозширювальну, відхаркувальну, протизапальну дію.

Лібексин — це синтетичний препарат переважно периферичної дії з місцево-
анестезуючими і спазмолітичними властивостями. За протикашльовим ефектом не
поступається кодеїну гідрохлориду, проте не пригнічує дихання і не викликає
залежності.

Показання: гостра респіраторна вірусна інфекція, бронхіт, бронхіальна астма та ін.

Засоби, які пригнічують кашель, комбінують з відхаркувальними.

33
Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів

Група НПЗП включає великий перелік препаратів. Вони класифікуються за ступенем
вираженості дії.

НПЗП з високою протизапальною ефективністю:

Саліцилати (дифлунизал, аспірин),
Похідні індолуксусной кислоти (сулиндак, індометацин),
Пиразолидоны (фенілбутазон),
Оксикамы (піроксикам, лорноксикам, теноксикам),
Похідні фенілоцтової кислоти (диклофенак),
Алканоны (набуметон),
Похідні сульфонаміду (німесулід),
Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен).
НПЗП зі слабкою протизапальною ефектом:

Похідні антранілової кислоти (этофенамат, мефенамовая кислота),
Піразолону (амінофеназон, метамізол),
Похідні гетероарилуксусной кислоти (кеторолак),
Похідні парааминофенола (парацетамол, фенацетин).
У медичних джерелах часто друга група (зі слабкою протизапальною активністю)
позначається, як «антипіретики» або «ненаркотичні анальгетики». Слід зауважити,
що препарати однієї групи відрізняються за ступенем вираженості, тривалості і сили
ефекту. Приміром, у першій групі (з сильною протизапальною дією) найбільшою
активністю володіють диклофенак та індометацин, найменшою — ібупрофен.

При всіх перерахованих вище позитивних аспектах механізму дії нестероїдних
протизапальних препаратів існують серйозні побічні ефекти, які обмежують велику
поширеність коштів. Так індометацин надає токсичну дію на шлунок, тому його не
можна призначати пацієнтам з виразкою або гострим гастритом.

Механізм дії НПЗП

Нестероїдні протизапальні препарати пригнічують утворення простогландинов
допомогою блокади ферменту простогландин-синтетази (циклооксигенази), яка
запускає механізм утворення медіаторів запалення.

В результаті останніх клінічних досліджень встановлено, що існує 2 ізоферменту
циклооксигенази, які дещо відрізняються за виконуваним завданням. Так перший
ізофермент (ЦОГ-1) відповідає за синтез простогландинов, контролюючих цілісність
слизових оболонок шлунка, кишечника і нирок. Другий аналог (ЦОГ-2) необхідний
для вироблення медіаторів запалення при ушкодженні різних тканин. В нормі в крові
він відсутній, а утворюється тільки після виходу тканинних активізаторів запалення
(цитокіни, гістамін та інші). Внаслідок блокади ЦОГ-1 при застосуванні нестероїдних
протизапальних засобів виникають побічні дії препаратів. Набряклість знімається
виключно за рахунок інгібування ЦОГ-2. Внаслідок цього напрошується необхідність
розробки селективних НПЗП з спрямованої блокадою тільки циклооксигенази-2.

Нестероїдні протизапальні препарати (миелоксикам, моваліс) нового покоління
володіють мінімальним впливом на ЦОГ-1, тому побічні ефекти при їх застосуванні




спостерігаються рідко. На жаль, позитивні лікувальні властивості препаратів нового
покоління нівелюються високою ціною. Втім, не можна ставити гроші на один рівень
зі здоров’ям.

38. Ускладнення терапії, що викликають глюкокортикостероїди. Методи їх
виявлення
та
правила
профілактики.






39.
Класифікація
протигістамінних
лікарських
засобів.
Принципові
відмінності між препаратами І, ІІ, ІІІ генерації. Ускладнення терапії

Основна відмінність – ступінь спорідненості з аш1рецепторів (найнижча у І
покоління) І покоління – найбільше побічних реакцій, впливу на цнс, шкт, у ІІІ
покоління – найменше. Тому препарати І пок призначають короткими курсами,
невеликими дозами, а ІІІ – можна значно перевищувати рекомендовані дози.
Ускладнення – сухість в роті, збільш апетиту, розлади сечовипускання,
погіршення зору.
40. Основні правила раціональної антибактеріальної терапії
Основні правила проведення раціональної антибактеріальної терапії
І. Антибактеріальна терапія вважається раціональною якщо вона етіотропна, а це
передумовлює наступні етапи:
1. виділення збудника;
2. визначення кількості мікробних тілець в одиниці обсягу доставленого матеріалу
(якщо кількість мікробних тілець конкретного мікроорганізму перевищує
критичний рівень, саме такий збудник вважають етіологічно значущим);
3. визначення чутливості етіологічно значущого збудника до спектру антибіотиків
(з урахуванням локалізації інфекційного процесу та переважного накопичення
в терапевтичних концентраціях препарату в окремих органах та тканинах).

ІІ. Необхідно забезпечити введення препарату в тому дозовому режимі, який надає
постійну терапевтичну концентрацію в органах та тканинах:
1. дотримуватись дозового режиму зазначеного в інструкції на лікарський засіб;
2. оцінити можливість фармацевтичної (фізіко-хімічної) або фармакокінетичної
взаємодії, яка може значно знизити ефективність терапії.

ІІІ. При можливості вибору між декількома препаратами перевагу надають
найбільш ефективному та найменш токсичному з урахуванням:
1. віку хворого;
2. лікарського анамнезу (алергія на медикаменти в анамнезі);
3. наявності супутніх захворювань які впливають на адсорбцію, розподіл,
біотрансформацію та виведення антибактеріального препарату;
4. вагітності та періоду грудного вигодовування.
Назвати групи ускладнень антибактеріальної терапії. Методи їх виявлення та
правила профілактики.

41. Назвати групи ускладнень антибактеріальної терапії. Методи їх
виявлення та правила профілактики.
Алергічні – еритема, кропивянка, конюктивіт, анаф шок
Фармакотоксичні з впливом на певні органи і системи (диспептичні розлади –
ШКТ, нефротоксичні, гематотоксичні, з розвитком панічних станів, анемій,
внутрішньосудинного гемолізу
Імунобіологічні – дисбактеріоз, поруш імунітету


42.
Вікові
особливості
застосування
антибактеріальних
препаратів.
Особливості їх застосування під час вагітності та грудного вигодовування.
главная особенность в использовании антибиотиков в педиатрии заключается в
дозировках – детям назначают меньшие дозы, так как расчет препарата
ведется в пересчете на килограмм массы тела.
В первый триместр желательно избегать применения антибиотиков вообще. Во второй и
третий триместры их назначение более безопасно, но тоже, по возможности, должно
быть ограничено. Не оказывают почти никакого влияния на плод пенициллин,
препараты цефалоспоринового ряда, эритромицин, джозамицин. Пенициллин, хотя и
проходит через плаценту, не оказывает негативного воздействия на плод.
Цефалоспорин и другие названные препараты проникают через плаценту в крайне
низкой концентрации и не способны навредить будущему ребенку.
К условно безопасным препаратам относят метронидазол, гентамицин и азитромицин.
Нельзя применять у беременных следующие препараты:
•
аминогликозиды – способны привести к врожденной глухоте (исключение —
гентамицин);
•
кларитромицин, рокситромицин – в экспериментах оказывали токсичное
действие на зародыши животных;
•
фторхинолоны;
•
тетрациклин – нарушает формирование костной системы и зубов;
•
левомицетин – опасен на поздних сроках беременности за счет угнетения
функций костного мозга у ребенка.

43.
Клініко-фармакологічна
характеристика
пеніцилінів
(класифікація,
фармакодинаміка, особливості фармакокінетики).

ПЕНІЦИЛІНИ
Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів
можна поділити на такі групи:
І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G),
феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну
(бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-
5.
ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:
1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазоліл-пеніциліни
(оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);
2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні – амоксицилін,
пів-, бак-, талампіцилін та ін.);
3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін);
4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піпераци-лін,
кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);
5) амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні);
6) комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни
(амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат,
піперацилін/тазобактам).
Препарати короткочасної дії. Бензилпеніциліну натрієва сіль менш токсична і при
внутрішньом'язовому введенні викликає менше місцеве подразнення тканин, що є
підставою для застосування її у педіатричній практиці. Вводять внутрішньом'язово,
внутрішньовенно, ендолюмбально, у вигляді аерозолю, інтраназально, в кон'юнктиву
та ін. Бензилпеніциліну калієву сіль вводять тільки внутрішньом'язово або
застосовують місцево у зв'язку з більшою подразною дією і токсичним впливом на
ЦНС.

Фармакокінетика. Бензилпеніцилін із травного каналу практично не абсорбується:
руйнується в кислотному середовищі шлунка та під впливом Р-лактамази кишкової
мікрофлори.

При внутрішньом'язовому введенні максимальна концентрація антибіотика у крові
визначається через ЗО хв, утримуючись протягом 3 — 4 год. Для підтримання
постійної концентрації його вводять через кожні 4 год. Із крові швидко проникає у
слизові оболонки, до цереброспінальної рідини проникав погано, навіть при
запаленні оболонок мозку концентрація становить 10— 15 %. Мало проникає до
бронхів, у харкотинні його майже немає. Ось чому в разі потреби препарат вводять у
порожнину плеври, суглобів та у вигляді аерозолю. Виводиться бензилпеніцилін із
організму переважно нирками шляхом активної секреції у проксимальних канальцях
(90 %) та клубочкової фільтрації (20 %).

При внутрішньовенному введенні бензилпеніцилін через 15 — 30 хв виводиться з
кров'яного русла.

Для перорального застосування випускають феноксиметилпеніцилін (пеніцилін фау),
який є кислотостабільним і не пригнічується Р-лактамазою. Дія препарату триває 4 —
6 год. Феноксиметилпеніцилін бензатин діє протягом 8 год.

ФАРМАКОДИНАМІКА. До дії бензилпеніциліну чутливі аеробні та анаеробні
бактерії, переважно грампозитивні: стрептокок, стафілокок, деякі штами ентерокока,
клостридії газової гангрени, правця, ботулізму, збудника дифтерії, лістеріозу,
сибірки, еризипелоїду, а з грамнегативних бактерій — менінгокок, гонокок, деякі
штами протею та спірохети (особливо трепонеми). Малочутливі до пеніциліну
більшість грамнегативних бактерій: синьогнійна паличка, клебсієли, шигели,
сальмонели, ешерихії, деякі штами протею, інші ентеробактерії, вібріони, збудники
чуми, сапу, меліоїдозу та бруцельозу, коклюшу, гемофільна паличка інфлюенци,
штами бактероїдів та інших грамнегативних анаеробів, деякі актиноміцети, частина
штамів ентерококу, мікоплазми, більшість грибів, найпростіші, віруси. При
тривалому застосуванні препаратів бензилпеніциліну чутливість мікроорганізмів до
них втрачається. Разом з тим препарати бензилпеніциліну малотоксичні, не
кумулюють.

Механізм дії препаратів бензилпеніциліну полягає у порушенні утворення клітинної
оболонки шляхом пригнічення синтезу її складника — мукопротеїду муреїну. Це
призводить до розладу життєдіяльності бактерій, припинення їх поділу, потім до їх
розчинення і загибелі. Клітини тварин і людей, які не мають щільної цитолеми, що
містить муреїн, не чутливі до бензилпеніциліну.

Показання: пневмонія, тяжкі форми бронхіту, емпієма легень, сепсис, септичний
ендокардит, гнійний менінгіт, остеомієліт, ангіна, скарлатина, сифіліс, сибірка,
дифтерія, інфекція сечових та жовчних шляхів, гнійні ураження шкіри та ін.

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість, алергічні захворювання, мікоз.

Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом препаратів бензилпеніциліну є алергічні
реакції (дерматит, кропив'янка, кон'юнктивіт, еозинофілія, рідко — анафілактичний
шок). Перед призначенням пеніциліну треба робити пробу на індивідуальну
чутливість, а в разі алергічної реакції вводити препарати антагоністичної дії: кальцію
хлорид, адреналін, димедрол, супрастин, дипразин, гідрокортизон, преднізолон.

Невротоксична дія проявляється у вигляді нападів епілептичних судом (пеніцилінова
епілепсія), які супроводжуються зблідненням обличчя й кінцівок, підвищенням
температури тіла, лейкоцитозом. Іноді такі напади закінчуються загибеллю хворого.
У випадках тривалого внутрішньом'язового введення іноді розвивається
периферичний неврит, який є наслідком невротоксичної дії бензилпеніциліну на
окремі нервові стовбури як результат конкуренції з ГАМК.

Можливий розвиток дисбактеріозу, особливо кандидозу.

До пеніцилінів подовженої дії відносять бензилпеніциліну новокаїнову сіль, біцилін-
1 і біцилін-5.

Бензилпеніциліну новокаїнова сіль (новоцин та ін.) створює терапевтичні
концентрації тривалістю 8— 12 год, вводять 2 рази на добу. Однак вміст
бензилпеніциліну новокаїнової солі в організмі дещо менший, ніж при введенні
калієвої або натрієвої солі. Через це, а також через вміст новокаїну, який підвищує
анафілактичні властивості препарату, його застосовують рідше.

Біцилін-1 — Н,Ы-дибензилетиленд1а-мінова сіль бензилпеніциліну, для якої є
властивим тривале перебування в організмі, оскільки у місці введення створюється
депо, з якого антибіотик надходить у кров у невеликій кількості. Дорослим біцилін-1
вводять до 600 000 ОД раз на тиждень або по 1 200 000 ОД кожні 2 тижні тільки
внутрішпьом'язово, шприцем з довгою голкою.

Препарат використовують для профілактики рецидивів та ускладнень ревматизму у
зв'язку з високою чутливістю до нього гемолітичного стрептокока. Його також
рекомендують для лікування хворих на сифіліс, іноді на скарлатину, хронічний
тонзиліт, при ускладненнях після тонзилектомії.

Побічна дія. Відомі випадки мікроемболії, психічного збудження. При введенні
біциліну-1 можуть розвиватися стійкі алергічні ускладнення. Ослаблені хворі та люди
похилого віку (понад 55 років), жінки після 3 місяців вагітності повинні залишатися
протягом 3 год під наглядом лікаря внаслідок особливої небезпеки анафілактичного
шоку.

Біцилін-5 — це суміш чотирьох частин біциліну-1 і однієї частини бензилпеніциліну
новокаїнової солі. Препарат найчастіше застосовують для профілактики ревматизму
протягом року. Така профілактика запобігає подальшому розвитку процесу і
ураженню серця. Введення біциліну-5 різко зменшує кількість носіїв гемолітичного
стрептокока в осередках скарлатини.

При вадах серця з тривалим чи рецидивуючим перебігом та при ревмокардиті з
частими ремісіями і хронічним перебігом потрібно проводити введення біциліну-5
протягом не менше 5 років. Перші З роки після перенесеного ревматизму його
вводять щомісяця, а наступні 2 роки — навесні та восени.

Біцилін-5 вводять дорослим по 1 500 000 ОД раз на 3 —4 тижні. Позитивним при
застосуванні пеніцилінів подовженої дії є те, що вони рідко вводяться, а негативним
— складніше боротися з побічною дією.

Завдяки синтезу пеніцилінової кислоти до медичної практики увійшли понад 20
напівсинтетичних препаратів пеніциліну. Деякі з них стійкі в кислотному середовищі,
добре абсорбуються в кишках, стійкі до руйнування пеніциліназою, мають широкий
спектр дії, виділено препарати, які нагадують левоміцетін і тетрациклін. Низька
токсичність дає змогу використовувати їх у значно більших дозах. Напівсинтетичні
препарати можуть викликати, наприклад, кандидоз, диспепсичні явища. Можуть
викликати перехресну алергію з препаратами бензилпеніциліну, хоча й виражену
менше (виникає рідше).

44. Ускладнення терапії, що викликають пеніциліни. Правила профілактики
ускладнень пеніцилінотерапії.

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів
Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При
застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової
оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийманні
амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та
суперінфекція,
колонізація
кишечника
грибами
кандида,
ентерококами,
синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього
зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його
просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих мікроорганізмів типу
клостридій (C. difficile). У 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме
з цим збудником. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш
час, 35 % зв’язано із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % –
цефалоспоринів, 15 % – фторхінолонів, 12 % – аміноглікозидів, 7 % – лінкозамідів та
макролідів.
При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається
болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні –
флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно – протягом 5-10 хв).
Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними
висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком.
Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі
(провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).
При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися
гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після
відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється.
Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз
препаратів або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення
гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів).
Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові,
безжовтяничний
гепатит,
внутрішньопечінковий
холестаз)
досить
часто
спостерігаються
при
лікуванні
ізоксазолілпеніцилінами
(диклоксациліном,
клоксациліном та ін.).
При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у високих дозах може
розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою.
Механізм її розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її
гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього
ускладнення при введенні високих доз препаратів одночасно призначають cибазон
або фенобарбітал.
Пеніциліназостабільні пеніциліни дещо поступаються в антимікробній активності
пеніцилінові. Єдиною перевагою є стабільність щодо стафілококових бета-лактамаз,
у зв’язку з чим являються препаратами вибору при лікуванні доведеної
стафілококової інфекції (шкіри і м’яких тканин кісток і суглобів, при ендокардиті і
абсцесі мозку). Метицилін не рекомендований до використання, оскільки у 2-10 %
викликає інтерстиціальний нефрит.
Оксицилін слід призначати парентерально, оскільки при внутрішньому застосуванні
відмічається невисока концентрація в крові, а для перорального застосування краще
використовувати клоксацилін або диклоксацилін.
Ампіцилін перорально (біодоступність складає 20-40%), на абсорбцію впливає
прийом їжі. Біодоступність амоксициліну 70-80 %, краще всмоктується, незалежно
від прийому їжі, являється препаратом вибору в амбулаторній практиці при лікуванні
гострих інфекцій ЛОР органів, гострому бактеріальному бронхіті, позалікарняна
бактеріальна пневмонія, черевний тиф, сальмонельоз, а також при симптоматичних
втручаннях як профілактика бактеріального ендокардиту. Амінопеніциліни
недоцільно призначати при хронічних інфекціях через збільшення частоти стійких
штамів бактерій.
У таких ситуаціях доцільніше використовувати комбіновані препарати – амоксиклав,
уназин.

45. Клінічна фармакологія цефалоспоринів: класифікація, фармакодинаміка,
особливості фармакокінетики, ускладнення терапії
ЦЕФАЛОСПОРИНИ
За частотою застосування цефалоспорини посідають одне з перших місць: широкий
спектр антимікробної дії (за винятком ентерококів, хламідій, нікоплазм); стійкістю до
беталактамаз, стафілококів у препаратів І та ІІ поколінь і грам (–) бактерій у
препаратів ІІІ і IV поколінь; доброю переносимістю і невеликою частотою побічних
проявів; простотою і зручністю дозування. Цефалопспорини І покоління переважно
активні до грам(+) (стафіло-, стрепто-, пневмококи). Виправдане застосування при
стафілококовій інфекції, являється альтернативою пеніциліназостійким антибіотикам
(оксацилін, тощо). При лікуванні госпітальних інфекцій (сечовидільних шляхів, при
сепсисі та пневмонії). Цефалоспорини І покоління доцільно застосовувати лише у
комбінації з аміноглікозидами, фторхінолонами (активні щодо грам (–)
мікроорганізмів). Препарати цієї групи неактивні щодо H.Influenzae, тому їх
призначають при бронхіті, позагоспітальній пневмонії, синуситах і середньому отиті.
Цефалоспорини ІІ покоління мають підвищену активність щодо грам (–) бактерій і
широкий спектр дії у порівнянні з цефалоспоринами І. По дії на грам (+) коки вони
подібні на цефалоспорини І. Препарати даної групи мають подібні Т1/2 (50-80 хв.) за
винятком цефотаксиму (Т1/2 – 4 год); виводяться нирками, не метаболізуються в
організмі (крім цефотаксиму).
Цефалоспорини – ряд природних і численних напівсинтетичних бета-лактамних
антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з b-лактамного і
дигідротіазинового кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту – спільне
ядро молекули всіх цефалоспоринів. Перші цефалоспорини з’явились понад 40 років
тому.
для цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно
грампозитивних бактерій (стафіло-, стрептококів, в тому числі госпітальних штамів).
Їх активність щодо грамнегативних бактерій обмежена (достатньо чутливі лише E.
coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis) у зв’язку з тим, що препарати легко
гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.
Препаратам цефалоспоринів ІІ генерації, порівняно з цефалоспоринами I покоління,
притаманний більший вплив на грамнегативні бактерії (насамперед Haemophilus
influenzae) та анаероби і дещо менша дія на стафілококи і стрептококи. Вони
недостатньо впливають на ряд грамнегативних мікроорганізмів – збудників
госпітальних інфекцій: Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp.,
P. vulgaris, P. rettgeri. Разом з тим, природну резистентність до Ц ІІ покоління мають
Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.
Цефалоспорини ІІІ генерації мають високу активність відносно більшості
грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі штамів мікроорганізмів, які
резистентні до інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів (Pseudomonas spp.,
Proteus spp., Bacteroides spp.);
Цефалоспорини IV генерації поєднують активність представників III покоління
відносно грамнегативних мікроорганізмів (родина Enterobacteriaceae, Neisseriaceae,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.)
Фармакокінетика. Всмоктуваність цефалоспоринів, які застосовуються всередину,
має значні індивідуальні коливання – від 40 до 95 % і, як правило, не залежить від
вживання їжі (табл. 17).
Зв’язування з білками плазми значно коливається: від 15 до 90 %. Наприклад,
цефотаксим і цефтріаксон, обидва цефалоспорини III покоління, зв’язуються,
відповідно, на 20-40 % та 80-95 %. Широкий розподіл в організмі дає можливість
лікувати цефалоспоринами хворих із різною локалізацією інфекції, у тому числі в
кістках і м’яких тканинах. Цефалоспорини III генерації краще, ніж засоби IV і,
особливо, II і I поколінь, долають ГЕБ і можуть використовуватись при менінгітах,
спричинених N. meningitidis, H. іnfluenzae, резистентним до пеніциліну S.
pneumoniae.
Відрізняються цефалоспорини і за часом збереження терапевтичної концентрації у
плазмі крові, тому кратність їх введення в організм є різною. Так, час збереження
терапевтичної концентрації у цефалоспоринів I покоління становить 3-4 год, їх
вводять 6 разів на добу, у препаратів II покоління 6-8 год (їх вводять 3 рази на добу),
у III покоління – 12-24 год (їх вводять 1-2 рази на добу), у IV покоління – 8-12 год
(вводять 2-3 рази на добу).
Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефазоліну максимальна
концентрація у плазмі крові досягається через 1 год; при внутрішньом’язовому та
внутрішньовенному застосуванні препарату ефективна концентрація в плазмі крові
зберігається протягом 8-12 год. Виводиться з організму через нирки шляхом
клубочкової фільтрації та секреції у просвіт канальців. Добре проникає в органи та
тканини, легко долає плацентарний бар’єр.
Показання до застосування. Цефазолін показаний при захворюваннях, викликаних
чутливими мікроорганізмами: позалікарняних інфекціях шкіри та м’яких тканин,
гострому маститі, нетяжких післяопераційних ранових інфекціях (у комбінації з
аміноглікозидами), гострому остеомієліті, – для передопераційної профілактики у
хірургії, при стафілококових інфекціях, викликаних чутливими до оксациліну
штамами.
Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожних 8 год внутрішньом’язово або
внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, викликаних
грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожних 6-8 год – при
захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При
інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої
системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожних 12
год.
Цефазолін протипоказаний при гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків, з
обережністю його використовують у хворих з нирковою недостатністю та при
захворюваннях кишечника.
Взаємодія. При поєднаному застосуванні з лікарськими засобами, які блокують
канальцеву секрецію, зростає ризик токсичних реакцій, з непрямими
антикоагулянтами – підсилюється антикоагулянтний ефект. Побічна дія
цефалоспоринів
Найбільше значення має така побічна дія цефалоспоринів: алергічні реакції,
гематологічні реакції, порушення функції печінки, нефротоксичність, дисбіоценоз та
суперінфекція, місцеві реакції (результат подразнюючої дії), вплив на центральну
нервову систему.
Алергічні реакції при застосуванні цефалоспоринів зустрічаються у 2-18 % пацієнтів.
Відповідно до ступеня ризику побічної дії препарати можна розмістити у такий ряд:
цефтріаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим.
Найчастіше розвиваються макуло-папульозні чи кіроподібні висипки на шкірі,
лихоманка. Рідше зустрічаються кропив’янка, сироваткоподібні реакції (особливо
при призначенні цефаклору) та анафілактичний шок, імунні цитопенії та гострий
інтерстиціальний нефрит. Порівняно з препаратами I (цефалотин, цефазолін,
цефалексин, цефадроксил) і II (цефамандол, цефуроксим) поколінь, ймовірність
генералізованих IgE-опосередкованих системних реакцій при застосуванні засобів III
покоління є нижчою. При проведенні терапії будь-яким цефалоспорином слід
враховувати можливість перехресної алергії з пеніцилінами, яка спостерігається у 5-
18 % випадків і завдячує спільній хімічній будові (наявність бета-лактамного кільця)
антибіотиків цих двох груп. Перехресна алергія з пеніцилінами здебільшого
спостерігається при застосуванні цефалоспоринів I генерації і є мінімальною для
засобів III-IV генерацій. Разом з тим, пацієнтам, в яких в анамнезі відмічались IgE-
опосередковані
алергічні
реакції
на
пеніциліни
(анафілактичний
шок,
ангіоневротичний набряк, кропив’янка тощо), цефалоспорини протипоказані. Не
можна відкидати можливість виникнення перехресної алергічної реакції між
цефалоспоринами та іншими бета-лактамними препаратами: карбапенемами (тієнам,
меропенем),
монобактамами
(азтреонам),
карбацефемами
(лоракарбеф),
клавулановою кислотою та її похідними – амоксицилін/клавуланатом (амоксиклав,
енханцин, аугментин) та ін.
Цефалоспорини, особливо I-II поколінь, можуть викликати геморагії, які є наслідком
пригнічення функціональної активності тромбоцитів і сповільнення коагуляції крові.
Цефалоспорини III покоління, особливо цефотаксим, цефоперазон, латамоксеф,
також цефотетан, цефамандол (II покоління) та цефалотин (I покоління) та ін.,
можуть діяти подібно до антикоагулянтів непрямої дії, гальмуючи печінкову
епоксидредуктазу у циклі вітаміну К, що супроводжується розвитком геморагічних
діатезів. Такі геморагії необхідно усувати призначенням вітаміну К. У патогенезі
підвищеної кровоточивості, яка виникає під впливом цефалоспоринів (найчастіше
при лікуванні цефазоліном і цефамандолом), також відіграє роль утворення антитіл
проти V, VIII згортання зсідання, гальмування перетворення фібриногену на фібрин.
Зниження згортання крові частіше розвивається при призначенні цефалоспоринів
пацієнтам з недостатнім харчуванням, захворюваннями печінки, коли відмічаються
низький вміст вітаміну К і гіпопротромбінемія.
Дискразії крові (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія) при застосуванні
цефалоспоринів виникають порівняно рідко, частіше – при призначенні цефалотину,
цефалексину, при застосуванні великих доз цефалоспоринів. Зменшення кількості
нейтрофілів може виникати раптово після 9-28 днів застосування препарату, частіше
– через 3 тижні. Після відміни препаратів кількість нейтрофілів у крові
відновлюється.
Дисбактеріоз та суперінфекція вважаються одними з найбільш небезпечних
ускладнень при застосуванні цефалоспоринів і частіше розвиваються при
застосуванні препаратів всередину (цефалексину, цефаклору, цефуроксиму аксетилу
та ін.), хоча не виключена їх поява і при парентеральному введенні препаратів.
Описані випадки виникнення псевдомембранозного коліту (з цефалоспоринів, які
вводять парентерально, найчастіше його викликає цефотаксим), що пов’язано з
інтенсивним розмноженням у просвіті кишечника ентеротоксигенних клостридій (C.
difficile). Для їх пригнічення використовують ванкоміцин (чи тейкопланін),
метронідазол, для зв’язування їх токсину – холестирамін.
Гепатотоксичність цефалоспоринів (цефоперазону, цефтріаксону, цефтазидиму,
цефуроксиму) проявляється у вигляді підвищеного виходу печінкових ферментів
(амінотрансфераз, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази) у кров, безжовтяничного
гепатиту і внутрішньопечінкового холестазу. При ультразвуковому обстеженні іноді
виявляють псевдохолелітіаз (“тіні” у жовчному міхурі, які зникають після відміни
цефалоспоринів). Однак при наявності в анамнезі жовчнокам’яної хвороби вона може
загострюватись. У дітей до року описаний розвиток ядерної жовтяниці.
Застосування цефалоспоринів (цефалоридину, цефалексину та ін.) у великих дозах
може спричинити енцефалопатію протягом 12-72 год після початку лікування. При
цьому відмічаються ністагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія;
міоклонічні, фокальні, генералізовані судоми та кома. Це ускладнення є результатом
антагонізму цефалоспоринів із ГАМК і припинення її гальмівного впливу на
передачу нервових імпульсів у центральній нервовій системі. Тому при застосуванні
великих доз цефалоспоринів необхідно одночасно вводити сибазон або фенобарбітал.
Судомні реакції можуть виникати при застосуванні цефазоліну при нирковій
недостатності, якщо не здійснити необхідну корекцію його дози.
Взаємодія з препаратами інших фармакологічних груп.
Цефалоспорини I покоління не можна поєднувати з поліміксинами, амфотерицином
В, фуросемідом, етакриновою кислотою, індометацином (зростає ризик
нефротоксичності). Цефалоспорини інших поколінь у разі необхідності можна
комбінувати з аміноглікозидами для розширення спектра і потенціювання
антибактеріальної дії, але таке комбінування повинно бути обґрунтованим і
поєднуватись з ретельним контролем функції нирок.
Цефалоспорини не можна вводити в одному шприці (у системі для внутрішньовенної
інфузії) з аміноглікозидами (хімічна взаємодія супроводжується утворенням
неактивних метаболітів) та з еуфіліном (препарати випадають в осад).
Цефуроксим аксетил і цефаклор є препаратами вибору при лікуванні інфекції
дихальних шляхів в амбулаторній практиці: синусити, середній отит, загострення
хронічного бронхіту і пневмонії (крім мікоплазмової та хламідійної), як
альтернативні засоби застосовуються при лікуванні тонзіліту, гострих і хронічних
інфекціях СВШ, шкіри і м’яких тканин. Цефуроксим і цефамандол застосовуються
при лікуванні тяжких інфекцій, викликаних H.Influenzae, в т.ч. у навонароджених
дітей і дітей перших місяців життя (пневмонія, гострий гематогенний остеомієліт,
артрит), а також у комбінації з аміноглікозидами, або фторхінолонами для емпіричної
терапії госпітальних інфекцій різної локалізації і сепсису.
Цефалоспоорини ІІІ покоління мають вищу активність, ніж цефалоспорини ІІ
покоління, щодо грам (–) бактерій. За силою дії на P/Aureginosa вони розміщуються:
цефтазидим > цефаперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим. Проникають
через ГЕБ і являються альтернативою при лікуванні інфекцій ЦНС, викликаних грам
(–) бактеріями. Цефалоспорини ІІІ покоління використовуються для лікування
тяжких інфекцій, викликаних грам (–) мікроорганізмами, в тому чисі
полірезистентними (пневмонія, пієлонефрит, остеомієліт, інфекція черевної
порожнини і малого тазу, ранева і опікова інфекція, сепсис). Виявлено ефективність
цефтазидиму, цефтриаксону у лікуванні хворих на імунодефіцит, агранулоцитоз,
зокрема при імунотерапії.
Цефалоспорини ІV покоління характеризуються високою ефективністю щодо грам (–
) бактерій, у т.ч. P/Aureginosa, і подібною щодо цефалоспорину І і ІІ активністю щодо
метицилін чутливих стафілококів. Показано ефективність цефпірому і цефіпірому
при емпіричній монотерапії пневманії, сепсису, ускладнених інфекціях СВШ,
перетоніту, а також інфекцій у хворих в реанімації, при агранулоцитозі.

Таблиця 15
Параметри фармакокінетики цефалоспоринів
Зв’язок
Виведен
Т
Виведен
- Загальний Нирковий
Шлях

-



з
ня з
Препарат
ня
кліренс
кліренс
введення
1/2
з
,
,
білком,
жовчю
год
,
. сечею, %
мл/хв.
мл/хв.
%
%
0.8-
Цефалексин per os
10
90
0.5
380
210
1
Цефазолін
в/в
80
1,8
65
0,2
53-85
49-65
Цефаклор per os
25
0,6
50-60
0,5
370-455
230
Цефамандол
в/в
75
0,8
80
0,08
220-250
190-250
Цефуроксим
в/в
35
1,3
95
0,5
130
125
Цефуроксим-
per os
33
1,1
95



ацетил
Цефокситин
в/в
70
0,8
80
2
240-330
230-280
3-
Цефиксим per os
70
40
60


3,5
Цефотаксим
в/в
35
1,2
70
1
250
160
Цефтриаксон
в/в
83-96
8,5
65
30-40


Цефоперазон
в/в
90
2,0
30
70
80
18
Цефтазидим
в/в
17
1,8
80-90
3
100
100
Цефепим
в/в
19
2
90

120
110


46. Клінічна фармакологія аміноглікозидів: класифікація, фармакодинаміка,
ускладнення терапії. Механізм розвитку ототоксичного і нефротоксичного
ефектів.


Аміноглікозиди

Аміноглікозиди належать до бактерицидних антибіотиків широкого спектру
дії. Механізм їх антибактеріального впливу пов’язаний з необоротним зв’язуванням з
30S субодиницями рибосом, що призводить до дефектів зчитування коду і-РНК та
включення незвичних амінокислот в пептидний ланцюг. Препарати вливають на
аеробні грамнегативні та деякі грампозитивні збудники. Між окремими
антибіотиками цієї групи є суттєві відмінності у спектрі дії. Аміноглікозиди не
активні у відношенні “атипових” мікроорганізмів, грибів, вірусів та переважної
більшості анаеробних бактерій.
В клінічній практиці виділяють три покоління аміноглікозидів:
І покоління: стрептоміцин, неоміцин, канаміцин;
ІІ покоління: гентаміцин;
ІІІ покоління: амікацин, тобраміцин, нетилміцин, сизоміцин.
Від І-го покоління до ІІІ-го збільшується сила антибактеріального впливу на
грамнегативну флору та зменшується вірогідність ото – та нефротоксичного ефектів.
Стійкість до аміноглікозидів у клінічних штамів мікроорганізмів частково
перехресна. Резистентність до аміноглікозидів у мікроорганізмів обумовлена
здатністю продукувати специфічні ферменти (аміноглікозидацетилтрансферази, N–
фосфаттрансферази, О–нуклеотидтрансферази), які інактивують ці антибіотики.
Фармакокінетичні особливості аміноглікозидів наведені в таблиці 19. всі
препарати цієї групи мають короткий період напіввиведення, вони переважно не
піддаються метаболізму та виводяться з сечею в активному стані. Така особливість
фармакокінетики зумовлює високу вірогідність нефротоксичного ефекту та здатність
до кумуляції при порушенні функції нирок.
Ускладнення терапії мають загальний характер. Найбільш вірогідними є ото –
та нефротоксичність препаратів. Ототоксичність пов’язана з загибеллю закінчень
слухового нерва, вона є необоротною і може проявлятись у вигляді кохлеарного або
вестибулярного варіантів. Нефротоксичність зумовлена некрозом епітеліальних
клітин ниркових канальців. Першими ознаками її поліурія, потім з’являються білок в
сечі та зростання рівня креатиніну крові. З метою своєчасного виявлення цих
ускладнень терапії є необхідним запис аудіограми кожні 10 діб та контроль функції
нирок.
Фармакокінетичні параметри аміноглікозидів
Нирковий
Виведення
Т
Зв


Препарати
½
’язок з

кліренс
з сечею
(год.)
білком (%)
(мл/хв.)
(%)
Стрептоміцин
2-3
25-35
70
60
Канаміцин
2-2,5

75-84
50-80
Гентаміцин
1,7-2,3
25-30
47-119
59-100
Тобраміцин
2-2,5
0
37-57
90
Амікацин
2-3
4-11
79-100
65-94
Нетилміцин
1,5-2,7

80-87
45-90


Ускладнення терапії при застосуванні аміноглікозидів
Препарат
Побічна дія
Ототоксична дія (шум у вухах, зниження гостроти слуха в ділянці
високих тонів, глухість), вестибулопатії (запаморочення, ністагм,
синдром Міньєра), оборотна нефротоксична дія (ураження
клубочків
та
канальцієвий
некроз
з
протеїнурією,
лейкоцитоурією, мікрогемотурією, транзиторне підвищення
Гентаміцин концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові). Можливі
Тобраміцин периферичні нейропатії, парестезії, м’язові фібриляції та судоми,
Амікацин алергічні реакції (свербіж, еозинофілія, лихоманка, артралгії,
Нетилміцин ангіоневротичний набряк, гранулоцитопенія, агранулоцитоз,
Стрептоміцин тромбоцитопенічна пурпура, анемія), суперінфекція, нудота,
блювання, алопеція, гіперсалівація, пневмофіброз, артеріальна
гіпо- або гіпертензія, біль в місці введення. Може розвинутись
нервово-м’язова блокада та параліч дихального центру. Можливі
підвищення вмісту у крові глюкози, ЛФ, АсАТ, АлАТ, білірубіну,
калію.


47. Клінічна фармакологія макролідів: класифікація, фармакодинаміка,
фармакокінетика, ускладнення терапії.
Макроліди

Макроліди належать до антибіотиків з бактеріостатичним ефектом, але у
високих концентраціях за певних умов (відносно низька мікробна щільність, фаза
росту мікроорганізму) вони можуть справляти бактерицидний ефект стосовно β –
гемолітичного стрептокока групи А та пневмокока (таблиця 10).
Механізм дії макролідів полягає в зв’язуванні з каталітичним
пептидилтрансферазним центром рибосомальної 50S – субодиниці, що призводить до
гальмування синтезу білка.
Класифікують макроліди в залежності від числа атомів вуглеводу в
лактонному кільці:
І 14 – членні макроліди: еритроміцин, олеандоміцин, рокситроміцин,
кларитроміцин;
ІІ 15 – членні макроліди: азитроміцин;
ІІІ 16 – членні макроліди: спіраміцин (роваміцин), джозаміцин, мідекаміцин.
Макроліди накопичуються у мигдаликах, середньому вусі, придаткових
пазухах носу, легенях, бронхолегеневому секреті, плевральній та перитонеальній
рідині, лімфатичних вузлах, статевих органах. Препарати добре проникають
всередину клітин, що має велике значення для лікування інфекцій, які викликані
внутрішньоклітинними патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.,
та інші). За рахунок здатності потрапляти всередину фагоцитарних клітин, препарати
транспортуються у вогнище запалення.
При застосуванні макролідів через рота необхідно враховувати вплив їжі на їх
біодоступність. Так, їжа сповільнює всмоктування еритроміцина та азитроміцина,
тому їх приймають за 1 годину до їжі, або через 2 – 3 години після, рокситроміцин
застосовують до їжі. Кларитроміцин приймають під час їжі, а на біодоступність
роваміцину їжа не впливає.
Особливістю фармакокінетики макролідів (таблиця 23) є наявність двох пиків
концентрації у крові, що пов’язано з перевинним депонуванням в жовчному міхурі та
з наступним виходом в кишечник і всмоктуванням з нього. Найбільш зв’язується з
білком плазми (переважно з 21 – глікопротеїнами) рокситроміцин (92 – 96%), а
найменше – роваміцин (10 – 18%). Фармакокінетичні параметри макролідів
Зв
Виведення
Т
’язок з
Т
з
Препарат
½
макс,

білком
сечею
(год.)
год.
(%)
(%)
Еритроміцин
1-1,5

2
5-15
Роваміцин
8
10
5-10
> 10
Мідекаміцин


1-2

Рокситроміцин
8-11
30-70
1,5-2

Джозаміцин
1,5-2,5

1

Кларитроміцин
5

2-3
10-30
Азитроміцин
7-9

2-3

Телітроміцин
10
60-70
1-2
17

Метаболізуються макроліди в печінці за участю цитохрома р-450 (ізоформа
СУРЗА4) з утворенням неактивних метаболітів та сполук з антибактеріальною
активністю. Метаболіти виводяться з жовчу та з сечею. При порушенні функції нирок
необхідна корекція дози кларитроміцина та рокситроміцина, а при цирозі печінки
подовжується період напіввиведення еритроміцина та джозаміцина.
Основними показаннями для застосування макролідів є: інфекції дихальних
шляхів (в тому числі викликані “атиповими” збудниками), інфекції вуха, інфекції
шкіри та м’яких тканин, інфекції, що передаються статевим шляхом, інфекції
шлунково-кишкового тракту, токсоплазмоз, опортуністичні інфекції у хворих на
СНІД, хвороба Лайма, одонтогенні інфекції. Рекомендовані дози макролідів наведені
в таблиці 24.

При проведенні комбінованої терапії слід враховувати можливість
фармакокінетичної взаємодії на етапі біотрансформації. Адже за рахунок конкуренції
стосовно цитохрома Р 450, макроліди можуть змінювати безпеку та ефективність
препаратів, що застосовуються з ними одночасно (таблиця 25). Наприклад,
гальмування біотрансформації антигістамінних препаратів ІІ-ї генерації призводить
до підвищення їх концентрації у крові з наступним посиленням кардіотоксичності
(розвиток синдрому “піруета”).
Ускладнення терапії (таблиця 26) при застосуванні макролідів це: алергічні
реакції, фармакотоксичні реакції, серед яких найбільш поширені діспептичний
синдром та гепатотоксичність, яка проявляється підвищенням рівнів білірубіну та
печінкових трансаміназ в сироватці крові. Як і всі інші антибактеріальні засоби,
макроліди здатні викликати дисбактеріоз.
Таблиця 25
Взаємодія макролідів з іншими лікарськими засобами
Препарат
Несумісні комбінації
1
2
При
Еритроміцин
сумісному застосуванні підвищує концентрацію в плазмі крові

теофіліна, карбомазепіна, кофеїна, теоброміна
Несумісний
Роваміцин
з препаратами, що містять дегідрировані алкалоїди

споринні
Мідекаміцин
Взаємодія поки що невідома
Не застосовувати разом з ерготаміноподібними судинозвужуючими
засобами, бо це може призвести до некрозу тканин кінцівок.
Рокситроміцин Взаємодіє з астемізолом, цизопридом, пимозидом, глікозидами.
Підвищує
абсорбцію
дігоксина.
Підвищує
концентрацію
терфенадина.
Несумісний з алкалоїдами споринні, терфенадином, цизапридом,
тимозидом. Підвищу рівень тофіліна у крові. Підсилює ефекти
варфарина
Кларитроміцин
та дігоксина. Порушує концентрації цидовудина.
Потенціює ефекти карбамазепіна. Підвищує концентрації
триазолама, мідозалама, дізопіраміду, ловастатину, фенітоїну,
циклоспорину.
Антациди сповільнюють всмоктування азитроміцину. Азитроміцин
Азитроміцин
підсилює дію теофіліна, терфенадина, варфарина, карбамазепіна,
фенітоїна, триазолама, дигоксина, ерготаміна, циклоспорина.
Несумісний з алкалоїдами споринні. Лінкомицин знижує
Джозаміцин
ефективність джозаміцину. Теофілін сповільнює виведення

джозаміцину. При застосуванні з терфенадином або астемізолом

підвищується ризик аритмії. Підвищується концентрація


циклоспорину та дигоксину при застосуванні з джозаміцином.

Телітроміцин
Не можна призначати одночасно з:
-
цизапридом, астемізолом, пімозидом, терфенадином,
оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та до
нападів аритмій (шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків
та миготливої аритмії);
-
похідними
алкалоїдів
ріжків
(ерготаміном,
дигідроерготаміном), оскільки це може призвести до тяжкої
вазоконстрикції з можливим некрозом кінцівок
In vitro телітроміцин є інгібітором CYP3A4. Паралельний прийом
препаратів, що переважно метаболізуються за допомогою цього
ензиму, може призвести до підвищення їх концентрації у плазмі,
збільшуючи ймовірність виникнення побічних ефектів. Необхідно
дотримуватись обережності при паралельному призначенні інших
препаратів, що є субстратами CYP3A4.
Лікування симвастатином, аторвастатином, ловастатином повинно
проводитись при ретельному нагляді за пацієнтом з метою виявлення
будь-яких ознак або симптомів міопатії. Немає даних про те, що
правастатин і флювастатин метаболізуються CYP3A4, тому ніякої
взаємодії не очікується.
Слід бути обережним при паралельному застосуванні телітроміцину з
пероральним прийомом похідних бензодіазепінів, зокрема з
мідозаламом, оскільки період напіввиведення останніх суттєво (у
декілька разів) зростає. Необхідна корекція дози та проведення
ретельного контролю за пацієнтом. Такі ж застережні заходи
необхідні і для інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4
(триазоламу,
альпразоламу).
Взаємодія
темтромицину
з
бензодіазепінами, які не метаболізуються CYP3A4 (те мазепам,
нітразепам, лоразепам), є мало ймовірною.
При одночасному застосуванні телітроміцину з імуносупресивними
препаратами (циклоспорином, такролімом, сиролімом) концентрація
останніх у крові значно збільшується, що потребує корекції/зниження
їх дози. Після закінчення застосування телітроміцину доза
імуносупресивних препаратів також повинна бути підвищена.
Телітроміцин знижує концентрацію дигітоксину та підвищує
концентрацію дигоксину у плазмі, що потребує моніторингу
сироваткової концентрації цих препаратів.
У пацієнтів, які приймали метопролол з приводу серцевої
недостатності, підвищена експозиція метопрололу, який є субстратом
CYP2D6, може бути клінічно важливою. Таким чином, слід з
обережністю розглядати питання про можливість паралельного
призначення телітроміцину і метопрололу пацієнтам з серцевою
недостатністю.
Телітроміцин та теофілін необхідно застосвувати з інтервалом не
менше, ніж 1 година для того, щоб знизити ймовірність розвитку
побічних ефектів з боку травного каналу (нудота, блювання).
Клінічно значущих проявів фармакокінетичної/фармакодинамічної
взаємодії телітроміцину з трифазними контрацептивами не було
виявлено.
Одночасне застосування з препаратами – індукторами CYP3A4
(рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, звіробоєм) може
призводити до зниження концентрації телітроміцину у плазмі та його
неефективності. Такі препарати треба призначати з інтервалом 2
тижні.
Одночасне застосування з ітраконазолом та кетоконазолом підвищує
концентрацію телітроміцину, але не потребу корекції його дози.
Ранітидин (при прийомі за 1 годину до прийому телітроміцину),
антациди, що містять алюміній та магній, не мають клінічно
значущого впливу на фармакокінетику телітроміцину.
При одночасному прийомі телітроміцину із соталолом концентрація
останнього зменшується за рахунок зниженої адсорбції, що потребує
корекції дози.
Взаємодію нижченаведених препаратів з телітроміцином не вивчали,
але повідомляли про їх взаємодію з макролідами.
Похідні алкалоїдів ріжків (такі, як ерготамін та дигідроерготамін)
призводять тяжкої форми звуження кровоносних судин (“ерготизм”) з
можливим некрозом кінцівок при паралельному прийомі
Телітроміцин
антибіотиків макролідів та алкалоїдів ріжків. Без отримання
подальших даних паралельний прийом телітроміцину та цих
препаратів не рекомендується.
Повідомляли, що макроліди змінюють метаболізм пімозиду,
астемізолу, терфенадину та підвищують їх рівні у сироватці. Це може
спричинити збільшення тривалості QT та серцеві аритмії, включаючи
шлункову тахікардію, фібриляцію шлуночків та пірует – тахікардію.
При паралельному прийомі з телітроміцином препаратів, що
метаболізуються системою цитохрому Р 450, таких як хінідин,
карбазепін, циклоспорин, гексобарбітал, дизопірамід та фенітоїн,
може спостерігатись підвищенням їх рівнів у сироватці.

Таблиця 26
Ускладнення терапії при застосуванні макролідів
Препарат
Побічна дія
Нудота
Еритроміцин
, блювання, біль в ділянці живота, жовтяниця, порушення

функції печінки, псевдомембранозний коліт.
Роваміцин
Нудота, блювання, діарея, алергічні реакції.
Нудота, блювання, діарея, біль в ділянці живота, алергічні
Мідекаміцин
реакції, підвищення рівню білірубіну та трансаміназ в сироватці
крові.
Нудота
Рокситроміцин
, блювання, біль в животі, транзиторне підвищення
активності сироваткових трансаміназ і ЛФ, алергічні реакції.
Анорексія, нудота, печія, блювання, діарея, псевдомімбранозний
Джозаміцин
коліт, алергічні реакції, жовтяниця, підвищення рівня
трансаміназ в сироватці крові.
Нудота, блювання, біль в животі, стоматит, головний біль,
алергічні реакції, синдром Стивенс-Джонсона, тромбоцитопенія,
зміна
Кларитроміцин
смакових відчуттів, тривожність, запаморочення, безсоння,
галюцинації, сплутаність свідомості, зміна показників
лабораторних досліджень, холестаз з жовтяницею або без неї,
гепатит, коліт.
Метеоризм, нудота, блювання, діарея, біль в животі, шкірні
Азитроміцин
висипки, транзиторне підвищення активності печінкових
ферментів, нейтропенія, нейтрофілія, еозинофілія.
Діарея, нудота, блювання, біль у шлунку, метеоризм, запор,
анорексія, кандидоз ротової порожнини, стоматит, підвищення
активності печінкових ферментів АСТ, АЛТ, ЛФ, холестатична
жовтяниця, запаморочення, головний біль, сонливість, безсоння,
нервозність
Телітроміцин
, парестезії, еозинофілія, порушення зору та смаку,

вагінальний кандидоз, свербіж, кропив’янка, прискорене
серцебиття, передсерді аритмії, гіпотензія, брадікардія, м’язові
судоми, загострення тяжкої міастенії, псевдомембранозний коліт,
мультиформна еритема, порушення нюху, набряк обличчя,
судоми, анафілактичний шок.





48. Сульфаніламідні препарати — це синтетичні хіміотерапевтичні засоби, похідні
сульфанілової кислоти, які здатні значною мірою пригнічувати розвиток грам-
позитивних і грамнегативних бактерій, хламідій, деяких найпростіших і патогенних
грибів.
• Механізм хіміотерапевтичної дії сульфаніламідних препаратів грунтується на
спільній структурі їх з пара- амінобензой-ною кислотою (ПАБК), завдяки чому
вони, конкуруючи з нею, залучаються до метаболізму бактерій.
• Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її
мікроорганізмами
для
синтезу
кислоти
дигідрофолієвої.
Кислота
дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний
кофермент —кислоту тетрагідрофолієву, що бере участь у процесах синтезу
піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість
накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного
латентного періоду, протягом якого відбувається 5,5 ± 0,5 генерації.
• Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною
мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб
концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК
у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікробні клітини будуть поглинати
сульфаніламід замість ПАБК. Ось чому сульфаніламідні препарати потрібно
вводити у досить значних дозах. Спочатку призначають 0,5 — 2 г препарату
для створення достатньої концентрації в організмі, а потім систематично
вводять у дозах, що забезпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок,
порушується синтез пуринових та піримідинових сполук, нуклеоти-дів і
нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків
мікроорганізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин.
• Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у
травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати
поділяють на такі групи:
• І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв'язку з чим їх
призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані
чутливими мікроорганізмами. Т1/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна
поділити на окремі підгрупи.
• II. Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин,
фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину.
• III. Препарати місцевої дії (стрепто
• цид, етазол, сульфацил-натрій).
• Ускладнення, що пов'язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути
алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова
хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються
ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка —
апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС.

49. Фторхінолони ( англ. fluoroquinolones ) - Група лікарських речовин, що
володіють вираженою протимікробною активністю, широко застосовуються в
медицині як антибіотиків широкого спектра дії. За широтою спектра
протимікробної дії, активності, і показаннями до застосування вони дійсно близькі
до антибіотиків, але відрізняються від них за хімічною природою і походженням.
(Антибіотики є продуктами природного походження або близькими синтетичними
аналогами таких, в той час, як фторхінолони не мають природного аналога).
• Класифікація хінолонів
• I покоління:
• Налідіксова кислота
• Оксолінова кислота
• Піпемідова (піпемідіевая) кислота
• II покоління:
• Ломефлоксацин
• Норфлоксацин
• Офлоксацин
• Пефлоксацин
• Ципрофлоксацин
• III покоління:
• Левофлоксацин
• Спарфлоксацин
• IV покоління:
• Моксифлоксацин
• Механізм дії
• Хінолони надають бактерицидний ефект. Інгібуючи два життєво важливих
ферменту мікробної клітини - ДНК-гіразу та топоізомеразу IV, порушують
синтезДНК
• Фармакокінетика
• Всі хінолони добре всмоктуються в шлунково-кишкового тракту. Їжа може
уповільнювати всмоктування хінолонів, але не робить істотного впливу на
біодоступність. Максимальні концентрації в крові досягаються в середньому
через 1-3 години після прийому всередину. Препарати проходять плацентарний
бар'єр, і в невеликих кількостях проникають в грудне молоко. Виводяться з
організму переважно нирками і створюють високі концентрації в сечі. Частково
виводяться з жовчю.
• Хінолони I покоління не створюють терапевтичних концентрацій у крові,
органах і тканинах. Налідіксова і оксолінова кислоти піддаються інтенсивній
біотрансформації і виводяться переважно у вигляді активних і неактивних
метаболітів. Піпемідова кислота мало метаболізується і виводиться в
незміненому вигляді. Період напіввиведення налідиксової кислоти становить 1-
2,5 год, піпемідової кислоти - 3-4 год, оксолінової кислоти - 6-7 ч. Максимальні
концентрації в сечі створюються в середньому через 3-4 ч.
• При порушенні функції нирок виведення хінолонів значно сповільнюється.
• Фторхінолони, на відміну від нефторірованние хінолонів, мають великий обсяг
розподілу, створюють високі концентрації в органах і тканинах, проникають
всередину клітин. Виняток становить норфлоксацин, найбільш високі рівні
якого відзначаються в кишечнику, МВП та передміхуровій залозі. Найбільших
тканинних концентрацій сягають офлоксацин, левофлоксацин, Ломефлоксацин,
спарфлоксацин,
моксифлоксацин.
Ципрофлоксацин,
офлоксацин,
левофлоксацин та пефлоксацин проходять через гематоенцефалічний бар'єр,
досягаючи терапевтичних концентрацій.
• Ступінь метаболізму залежить від фізико-хімічних властивостей препарату:
найбільш активно біотрансформується пефлоксацин, найменш активно -
Ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. З калом виводиться від 3-4% до
15-28% прийнятої дози.
• Період напіввиведення у різних фторхинолонов коливається від 3-4 год
(норфлоксацин) до 12-14 год (пефлоксацин, моксифлоксацин) і навіть до 18-20
год (спарфлоксацин).
• При порушенні функції нирок найбільш значно подовжується період
напіввиведення офлоксацину, левофлоксацину та ломефлоксацину. При тяжкій
нирковій недостатності необхідна корекція доз всіх фторхінолонів. При тяжких
порушеннях функції печінки може знадобитися корекція дози пефлоксацину.
• При гемодіалізі фторхінолони віддаляються в невеликих кількостях
(офлоксацин - 10-30%, решта препарати - менше 10%).
• Загальні для всіх хінолонів ШКТ: печія, біль в епігастральній ділянці,
порушення апетиту, нудота, блювота, діарея.
• ЦНС: ототоксичність, сонливість, безсоння, головний біль, запаморочення,
порушення зору, парестезії, тремор, судоми.
• Алергічні реакції: висип, свербіж, ангіоневротичний набряк; фотосенсибілізація
(найбільш характерна для ломефлоксацину і спарфлоксацину).
50. Антацидні засоби, лікарські речовини, що нейтралізують соляну кислоту
шлункового соку, наприклад, харчова сода або гідрооксид магнію. Антациди -
слабкі основи, застосовуються у вигляді таблеток чи емульсій. Їх можна приймати
між прийомами їжі, щоб зменшити симптоми підвищеної кислотності (біль,
тощо).
• Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Гастал – буферний антацид, що
знижує кислотність шлункового соку таусуває викликані нею небажані
шлункові реакції (біль, печію тощо). Оптимальнийантацидний ефект Гасталу,
що полягає в ступені зниження кислотності, а також вшвидкій і тривалій дії
(протягом 2 годин), забезпечується відповідним складомпрепарату і
співвідношенням двох його активних компонентів. Алюмінію гідроокис -
магнію карбонату гель є буферною антацидною речовиною, що
знижуєпідвищену кислотність шлункового соку до меж фізіологічних значень
(рН 3-5) ізабезпечує таким чином нормальний процес травлення без подальшої
гіперсекреції. Алюмінію гідроокис адсорбує і преципітує пепсин у шлунковому
соку і таким чиномоборотно інактивує його. Магнію гідроокис - небуферний
антацидний засіб, що не всмоктується. Маєвиражену швидку і тривалу
нейтралізуючу дію, окрім того, виявляє послаблюючийефект. У сполученні з
гідроокисом алюмінію антацидний ефект посилюється іможливість запору
зменшується. Фармакокінетика. Алюмінію гідроокис після реакції з
хлористоводневоюкислотою шлункового соку в лужному середовищі реагує з
фосфатами і карбонатами. У вигляді нерозчинних солей виділяється з калом.
Магнію гідроокис після хімічної реакції виділяється з організму з каломтакож у
вигляді нерозчинних солей. У хворих з нормальною нирковою функцією Гастал
не справляє системноговпливу, тому що тільки незначна кількість всмоктується
з травного каналу ішвидко виділяється з сечею.
• Великі дози препарату можуть викликати нудоту,блювання, пронос і запор.
При застосуванні рекомендованих доз ці побічні явищавиникають дуже рідко.
Винятково рідко спостерігаються алергічні побічні реакції(кропив’янка,
прурит, дерматит, коліт).

51.
інгібітори
протонової
помпи.
Можливість
найбільш потужного
антисекреторної ефекту при лікуванні кислотозалежних захворювань була
реалізована завдяки порівняно нового класу лікарських засобів, безпосередньо
блокують Н +, К +-АТФази - протонну помпу парієтальної клітини.
• ФАРМАКОКІНЕТИКА
• Абсорбція і розподіл
• Після прийому всередину
всмоктування
інгібітора
протонної
помпи
відбувається в тонкій кишці (препарати ентеросолюбільниє), і препарат
потрапляє в кровотік. Він транспортується до місця дії - парієтальної клітці
слизової оболонки шлунка і шляхом дифузії накопичується в просвіті
секреторних канальців. Там відбувається перехід в активну форму -
сульфенамід, завдяки чому стає можливим зв'язування з тіоловими
групами цистеїну в складі протонної помпи та блокування цього ферменту.
Інгібітори протонної помпи розподіляються, головним чином, внеклеточно і
мають невеликий об'єм розподілу. Принциповим властивістю цього класу
лікарських препаратів є виборче накопичення в кислому середовищі
секреторних канальців парієтальної клітини. Заряджені (протоновані) форми
заміщених бензімідазолів проникають через біологічні мембрани гірше, ніж
незаряджені, тому вони концентруються там, де рН нижче рК.
• Біодоступність, метаболізм та елімінація
• Після всмоктування в тонкій кишці будь інгібітор протонної помпи потрапляє в
печінку,
де
відбувається
так
званий метаболізм "першого
проходження".Метаболізм будь-якого інгібітору протонної помпи здійснюється
двома
ізоферментами
системи
цитохрому
Р450
-
CYP2C19
і
CYP3A4. Метаболіти, що утворюються неактивні. Так, омепразол під дією
CYP2C19 перетворюється на гідроксіомепразол, а під дією CYP3A4 - у
сульфон. Потім гідроксіомепразол під дією CYP3A4, а сульфон під дією
CYP2C19 перетворюються на омепразол гідроксісульфон. Метаболіти
виводяться нирками та з калом
• У хворих, які приймали інгібітори протонного насоса, включаючи омепразол,
упродовж щонайменше трьох місяців виникала тяжка гіпомагніємія (у
більшості випадків гіпомагніємії хворі застосовували препарат близько року).
Гіпомагніємію можна запідозрити за такими серйозними проявами як
втомлюваність, судоми, делірій, запаморочення, шлуночкова аритмія. Однак
слід мати на увазі, що у ряді випадків прояви можуть бути замасковані, що
перешкоджає вчасному розпізнаванню такого ускладнення. У більшості хворих
прояви гіпомагніємії зникають та стан нормалізується після застосування
препаратів магнію та відміни інгібіторів протонного насоса.
• Лікування інгібіторами протонного насоса може призвести до дещо
підвищеного ризику розвитку інфекцій шлунково-кишкового тракту,
спричинених Salmonella та Campylobacter.


52.
Блокатори
H2-гістамінових
рецепторів,
також H2-
гістаміноблокатори, антагоністи H2-рецепторів

• — група лікарських препаратів, яку використовують в лікуванні
захворювань травної системи, що супроводжуються
гіперсекрецією шлункового соку тасоляної кислоти. Це пов'язано з блокадою
рецепторів гістаміну ІІ типу, які розміщені у слизовій оболонці стінки шлунку.
• Механізм дії[
• Механізм дії усіх блокаторів H2-гістамінових рецепторів полягає у пригніченні
секреції шлункового соку, що пов'язано з конкурентною блокадою
рецепторів гістаміну ІІ
типу,
які
розміщені
у
слизовій
оболонці
стінки шлунку.[3][1] Усі препарати групи пригнічують секреціюсоляної
кислоти парієтальними клітинами слизової оболонки шлунку; у тому числі як
спонтанну
(базальну),
так
і
стимульовану
їжею,
гістаміном, гастрином, пентагастрином, кофеїном та
менш
виражено —
й ацетилхоліном, переважно за рахунок зниження базальної та нічної секреції
соляної кислоти.[5] Блокатори H2-гістамінових рецепторів також пригнічують
активність ферменту шлункового сокупепсину.[6] Усі H2-гістаміноблокатори
сприяють активації кровообігу у слизовій оболонці шлунку, підвищують
секрецію бікарбонатів, сприяють відновленню клітин епітелію слизової
оболонки шлунку та збільшують синтез простагландинів у слизовій оболонці
шлунку.[14][5] Новітні препарати групи H2-гістаміноблокаторів (ебротидин)
мають виражені гастропротективні властивості.[1] На відміну від H1-
гістаміноблокаторів, блокатори гістамінорецепторів другого типу не мають
адренергічної
активності,
антихолінергічної
активності,
не
мають
місцевоанестезуючої активності та практично не мають седативного ефекту,
оскільки
погано
проникають
черезгематоенцефалічний
бар'єр.[5][1] Циметидин[15] та у меншій ступені ранітидин[16], мають здатність
пригнічувати мікросомальні ферменти печінки та гальмувати метаболізм
частини
лікарських
препаратів
(варфарину, фенітоїну, теофіліну, циклоспорину,аміодарону та
інших антиаритмічних
препаратів, еритроміцину).[17][18] Блокатори
H2-
гістамінових
рецепторів
пригнічують
вироблення
внутрішнього
антианемічного чинника
Кастла[1],
що
може
супроводжуватися
розвитком анемії. Циметидин має антиандрогенну дію, що пов'язана із
витісненням зі зв'язку з рецепторами клітин тестостерону,[5] та може
проявлятись у тому числі імпотенцією. Такж найчастіше при застосуванні
циметидину збільшується рівень пролактину в крові.[1] Циметидин може також
впливати на метаболізместрогенів та підвищувати їх концентрацію у плазмі
крові.[19] Блокатори гістамінорецепторів другого типу можуть застосовуватися і
при інших захворюваннях, що безпосередньо не пов'язані із підвищенням
кислотності шлункового соку. Так, наприклад, експериментально доведено
ефективність циметидину при деяких варіантах колоректального раку.[20][21] На
початку
досліджень
фармакологічних
властивостей
циметидину
рекомендувалось
його
застосуваннях
при
різноманітних
шкірних
захворюваннях.[22][23] Згідно досліджень датських учених, ранітидин може
застосовуватися у лікуванні інфекційного мононуклеозу та післяопераційної
і сепсис-індукованої імуносупресії.[1] Експериментально доведена можливість
застосування фамотидину при резистентних формах шизофренії[24], а також у
лікуванні аутизму в дітей, і при паркінсонізмі.[1]
• Фармакокінетика
• Усі блокатори H2-гістамінових рецепторів швидко всмоктуються при
пероральному застосуванні, досягаючи максимальної концентрації в крові
протягом
30—60
хвилин.[14] Циметидин, ранітидин, фамотидин та нізатидин можуть
також
застосовуватися парентерально.[6][3] Біодоступність циметидину становить 60—
80%; ранітидину 50—60%, фамотидину 30—50%, нізатидину близько 70%,
роксатидину 90—100%.[14] Тривалість дії препаратів групи становить для
циметидину 2—5 годин, ранітидину 7—8 годин, фамотидину 10—12 годин[6][5],
нізатидину 10—12 годин, роксатидину 12—16 годин.[12] Препарати групи H2-
гістаміноблокаторів (за виключенням циметидину) погано проникають у
більшість тканин організму, за виключенням травної системи, включно погано
проходять через гематоенцефалічний бар'єр, але можуть проходити через
плацентарний бар'єр та виділяються в грудне молоко.[6] Метаболізуються
препарати групи H2-гістаміноблокаторів у печінці, переважно в незначній
кількості.[14][6]Виводяться препарати групи із організму із сечею, переважно в
незміненому вигляді. Період напіввиведення для циметидину становить 2
години, ранітидину 2—3 години, фамотидину 2,5—3 години, нізатидину
близько 2 годин, роксатидину 6 годин[14][6], ебротидину 9—14 годин.[1] Період
напіввиведення блокаторів H2-гістамінових рецепторів може суттєво
збільшуватися при печінковій недостатності (особливо при застосуванні
циметидину та нізатидину)[18] та нирковій недостатності (особливо при
застосуванні фамотидину[25], у меншому ступені ранітидину та роксатидину)

53. Клінічна фармакологія гепатопротекторів: класифікація, фармакодинаміка,
фармакокінетика ессенціальних фосфоліпідів, ускладнення терапії.
Гепатотропні ЛЗ (гепатопротектори) - препарати, дія яких направлена на
відновлення гомеостазу, підвищення стійкості органу до дії патогенних чинників,
нормалізацію активності і стимуляцію репаративно – регенераційних процесів в
печінці.
Класифікація гепатопротекторів
1.
Препарати природні або напівсинтетичні, які містять флавоноїди
расторопши плямистої: силімарін, силібінін, гепабене, гепатофальк, легалон, карсил,
силібор, галстена.
2. Препарати, які містять природні або напівсинтетичні флавоноїди рослин: хофітол,
лів-52, катерген, тиквеол.
3. Препарати тваринного походження: сірепар, вітогепат, гепатосан, тропофар.
4. Препарати, які містять ессенціальні фосфоліпіди: ессенціале, ліпостабіл, есслівер.
5. Препарати урсодезоксихолевої кислоти: урсофальк, урсосан.
6. Препарати, які представлені компонентами гепатоцелюлярних метаболічних циклів:
гептрал, ліпоєва кислота, берлітіон, ліпамід, метадоксил.

Механізми дії гепатопротекторів
1. Препарати, що містять природні і напівсинтетичні флавоноїди расторопши
плямистої.
Фармакодинаміка: зв’язування вільних радикалів за рахунок фенольної структури,
інгібірування фосфодіестерази (ФДЕ), та, як результат, зниження концентрації
внутрішньоклітинного кальцію, що реалізується антиоксидантним ефектом. Крім
того, препарати володіють здатністю відновлювати структуру і функцію мембран
гепатоцитів, стимулюючи синтез фосфоліпідів і структурних білків. За рахунок
окислення жирних кислот, а також в результаті підвищення рівня глютатіону і
цистеїну препарати надають метаболічний ефект.

2. Препарати, що містять природні і напівсинтетичні флавоноїди інших рослин.
Фармакодинаміка: механізм гепатопротекорної дії препаратів передусім обумовлений
зв’язуванням вільних радикалів із стабілізацією клітинних і субклітинних
(лізосомальних) мембран. Крім того, ЛЗ стимулюють біосинтез АТФ в печінці, і цим
полегшують протікання біохімічних реакцій з витратою енергії і фосфорилюванням в
печінці. Препарати цієї групи володіють антиоксидантною, протизапальною дією,
чинять позитивний вплив на метаболізм холестерину, ліпідів, кетонових тіл

3. Препарати тваринного походження

Фармакодинаміка: репаративна дія препаратів пов'язана з наявністю в їх складі
амінокислот, низькомолекулярних метаболітів, вітамінів. Препарати сприяють
регенерації паренхіми печінки, володіють детоксикаційною дією.


4. Препарати, які містять есенціальні фосфоліпіди

Фармакодинаміка: есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) є високоочищеним екстрактом з
бобів сої і містять переважно молекули фосфатидилхоліну, з високою концентрацією
полінасичених жирних кислот, сприяючих відновленню активності мембран,
нормалізують їх проникність. Молекули ЕФЛ вбудовуються у фосфоліпідну
структуру пошкоджених печінкових клітин, заміщаючи дефекти і відновлюючи
бар'єрну функцію ліпідного біслоя мембран, що підвищує детоксикаційну і
екскреторну функції. Гепатозахисна дія ЕФЛ заснована також на інгібуванні процесів
перекисного окислення ліпідів, що е одним з патогенетичних механізмів розвитку
уражень печінки.


5. Препарати урсодезоксихолевої кислоти.

Фармакодинаміка: препарати чинять цитопротекторну і холеретичну дію за рахунок
витіснення пулу токсичних гідрофобних жовчних кислот, які викликають
оксидативну активацію Купферовськіх клітин. Крім того ці препарати володіють
іммуномодулюючим, протизапальним, антифібротичним ефектами за рахунок
зниження продукція цитокінів.

6. Препарати, які представлені компонентами гепатоцелюлярних метаболічних
циклів.

Фармакодинаміка: препарати приймають участь у функціонуванні мультиензимних
мітохондріальних комплексів, регуляції вуглеводного, білкового, ліпідного обмінів,
володіють антиоксидантною активністю, грають важливу роль у віднвленні
біоенергетики клітин печінки.






54. Клініко-фармакологічна характеристика ферментних препаратів:
фармакодинаміка протеази, ліпази, амілази, ускладнення терапії, показання
для застосування.
Класифікації препаратів ферментів
АТС класифікація
A09 ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ РОЗЛАДАХ
ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ
А09А Засоби замісної терапії, що вживаються при порушеннях травлення,
включаючи ферменти
А09АА Препарати ферментів
А09АА02 Поліферментні препарати (ліпаза, протеаза та ін.)
Дистал
Іпентал 109 Гранули орази Дигестал
Дигестал форте Креон Лікреаз Мезим форте 3500 Орнізим-Д Пангрол" 10 000
Пангрол" 25 000 Панзинорм" форте Панкреатин Панцитрат Таблетки сомілази 20 000
ЛЕ та 300 ОД (розчинні в кишківнику) Трифермент Фестал Форте ензим Ензистал
А09АА10 Інші Солізим
А09АВ Препарати кислот
А09АВ02 Бетаїн гідрохлорид
Бетаїн цитрат
Цитрат бетаїна бофур (Ц.Б.Б.)
А09АС Комплексні препарати, що містять кислоти і травні ферменти
А09АС01 Препарати, що містять пепсин і кислоту
Ацидин-пепсин
Пепсидил
Клінічна класифікація ПФ у залежності від складу
– Екстракти слизової оболонки шлунка, основною діючою речовиною яких є пепсин
(абомін, ацидин-пепсин).
– Панкреатичні ензими, представлені амілазою, ліпазою та трипсином (панкреатин,
панцитрат, мезим форте, креон).
– Комбіновані ферменти, що містять панкреатин у комбінації з компонентами жовчі,
геміцелюлозою та іншими додатковими компонентами (дигестал, фестал, панзинорм
форте, ензистал).
– Рослинні ензими, представлені папаїном, грибковою амілазою, протеазою, ліпазою та
іншими ферментами (пепфіз, ораза).
– Комбіновані ферменти, що містять панкреатин у поєднанні з рослинними ензимами,
вітамінами (вобензим).
– Дисахаридази (тилактаза).

Фармакокінетика
ПФ не руйнуються в шлунку та зберігають активність у кишківнику. Прийма-ються
перорально. Випускаються у вигляді драже або таблеток у кишковорозчинних
оболонках, що захищає їх від вивільнення в шлунку та руйнування
хлористоводневою кислотою шлункового соку. Розмір більшості таблеток або драже
складає 5 мм і більше. Проте, відомо, що зі шлунку водночас із їжею можуть
евакуюватися тверді частинки, діаметр яких складає не більше 2 мм. Більш крупні
частинки, зокрема ПФ в таблетках або драже, евакуюються в міжтравний період,
коли харчовий хімус відсут-ній у дванадцятипалій кишці. В результаті препарати не
змішуються з їжею та не-достатньо активно беруть участь у процесах травлення.
Для забезпечення швидкого та гомогенного змішування ферментів з харчовим хімусом
створені ПФ нового покоління у вигляді мікротаблеток (панцитрат) і мікро-сфер
(креон, лікреаз), діаметр яких не перевищує 2 мм. Препарати покриті кишково-
розчинними (ентеросолюбельними) оболонками та поміщені в желатинові капсули.
При попаданні в шлунок желатинові капсули швидко розчиняються, мікротаблетки
змішуються з їжею та поступово надходять в дванадцятипалу кишку. При рН
дуодена-льного вмісту вище 5,5 оболонки розчиняються та ферменти починають
діяти на вели-кій поверхні. При цьому практично відтворюються фізіологічні
процеси травлення, коли панкреатичний сік виділяється порціями у відповідь на
періодичне надходження їжі зі шлунку.
Фармакодинаміка
Нормалізуюча дія ПФ базується на їх специфічній біологічній функції розщеп-лювати
практично всі природні білки, жири та вуглеводи. Травні ферменти (амілаза, ліпаза,
протеаза), що входять до складу ПФ, полегшують травлення білків, жирів і вуг-
леводів, що сприяє більш повному їх усмоктуванню в тонкому кишківнику.
Група ферментів, що містять екстракти слизової оболонки шлунка, основною діючою
речовиною яких є пепсин, спрямована на корекцію секреторної дисфункції шлунка.
Пепсин, катепсин, пептидази, що містяться в їх складі, розщеплюють практично всі
природні білки. Ці препарати використовуються переважно при атро-фічному
гастриті, їх не слід призначати при захворюваннях, що протікають на тлі
нормального або підвищеного кислотоутворення.
Препарати, що включають панкреатичні ензими, використовуються для корекції
порушень процесу травлення, а також для регуляції функцій підшлункової залози.
Ви-користовуються комплексні препарати, що містять основні ферменти
підшлункової залози домашніх тварин (перш за все ліпазу, трипсин, хімотрипсин і
амілазу). Ці фер-менти забезпечують достатній спектр травної активності та
сприяють усуненню клі-нічних ознак зовнішньосекреторної недостатності
підшлункової залози, до яких відносять зниження апетиту, нудоту, бурчання в
животі, метеоризм, стеато-, креато- і амілорею. Препарати відрізняються за
активністю компонентів, що слід враховувати при підборі конкретному хворому.
Амілаза, що входить в комплекс, розщеплює крох-маль та пектини до простих цукроз
– сахарози та мальтози. Амілаза розщеплює пере-важно позаклітинні полісахариди
(крохмаль, глікоген) та практично не бере участь в гідролізі рослинної клітковини.
Протеази у ПФ представлені переважно хімотрипсином та трипсином. Останній,
разом з протеолітичною активністю, здатний інакти-вувати холецистокінін-рилізинг-
фактор, унаслідок чого знижуються вміст холецисто-кініну в крові та панкреатична
секреція за принципом зворотного зв’язку. Крім того, трипсин є важливим чинником,
що регулює моторику кишки в результаті взаємодії з RAP-2-рецепторами
ентероцитів. Ліпаза бере участь у гідролізі нейтрального жиру в тонкій кишці.
Комбіновані препарати разом із панкреатином містять жовчні кислоти, геміцелю-лазу,
симетикон, рослинні жовчогінні (куркума) та ін. Введення в препарат жовчних
кислот істотно змінює його дію на функцію травних залоз і моторику шлунково-
кишкового тракту. Препарати, що містять жовчні кислоти, збільшують панкреатичну
секрецію та холерез, стимулюють моторику кишківника та жовчного міхура. Жовчні
кислоти збільшують осмотичний тиск кишкового вмісту. В умовах мікробної
контамі-нації кишківника відбувається їх декон’югація, що сприяє активації цАМФ
ентероци-тів з подальшим розвитком осмотичної та секреторної діареї.
Комбіновані препарати, що містять компоненти жовчі та геміцелюлазу, створю-ють
оптимальні умови для швидкого та повного розщеплення білків, жирів і вуглево-дів у
дванадцятипалій та гинній кишках. Препарати призначають при недостатній
зовнішньосекреторній функції підшлункової залози у поєднанні з патологією
печінки, жовчовивідної системи, при порушенні жувальної функції, малорухливому
способі життя, короткочасних погрішностях у харчуванні. Наявність у складі
комбінованих препаратів, окрім ферментів підшлункової залози, компонентів жовчі,
пепсину та гідрохлоридів амінокислот (панзинорм), забезпечує нормалізацію
процесів травлення у хворих на гіпоацидний або анацидний гастрит. Геміцелюлаза,
що входить до складу деяких препаратів (фестал), сприяє розщепленню рослинної
клітковини в просвіті тонкої кишки, нормалізації мікрофлори кишківника. Багато ПФ
містять симетикон або диметикон, які зменшують поверхневе натягнення бульбашок
газу, внаслідок чого вони розпадаються та поглинаються стінками шлунка або
кишківника.
ПФ рослинного походження містять папаїн або грибкову амілазу, протеазу, ліпазу
(пепфіз, ораза). Папаїн і протеази гідролізують білки, грибкова амілаза – вуглеводи,
ліпаза, відповідно, – жири. Дана група є препаратами вибору для тих, хто за релігій-
ними або якими-небудь іншими причинам відмовляється від прийому ферментів
тваринного походження.
Також існують невеликі групи комбінованих ПФ рослинного походження у поєднанні з
панкреатином, вітамінами (вобензим) та дисахаридази (тилактаза).
Показання та принципи використання в терапевтичній клініці
Основні показання:
– недостатність зовнішньосекреторної функції підшлункової залози (хронічний
панкреатит, муковісцидоз, синдром Золлінгера-Еллісона, кісти або пухлини
підшлункової залози, природжена гіпоплазія підшлункової залози, хронічний ентерит
й ін.);
– хронічні запально-дистрофічні захворювання шлунка та кишківника з не-достатньою
секреторною і перетравлюючою їх здатністю;
– захворювання печінки та жовчних шляхів (хронічний холецистит, дисфункції
жовчного міхура та (або) сфінктера Одді, холестатичні хвороби печінки та ін.);
– стани після оперативних втручань або променевої терапії органів шлунково-
кишкового тракту, що супроводжуються порушенням переварювання їжі,
метеоризмом, діареєю (у складі комбінованої терапії);
– для поліпшення переварювання їжі у пацієнтів з нормальною функцією шлун-ково-
кишкового тракту у випадках огріхів у харчуванні;
– порушення жувальної функції;
– вимушена тривала іммобілізація;
– малорухомий спосіб життя;
– підготовка до рентгенологічного та ультразвукового досліджень органів черев-ної
порожнини.

Найчастіше ПФ використовуються в терапевтичній (гастроентерологічній) прак-тиці.
Терапію ПФ необхідно проводити диференційовано з урахуванням механізму
розвитку захворювання, що створює підґрунтя для порушення травлення.
Виділяють два аспекти дії ПФ: первинний – гідроліз харчових компонентів; вто-ринний
– зменшення абдомінального больового синдрому та диспептичних проявів.
Первинний аспект дії ПФ є підставою для їх призначення за пізніми показаннями,
тобто в якості замісної терапії при зовнішньосекреторній недостатності підшлункової
залози. Вторинний аспект дозволяє використовувати ці засоби за ранніми
показаннями – для зменшення больового та диспептичного синдромів при
хронічному панкреатиті.
Ефективність ПФ відносно усунення больового синдрому та диспепсії поясню-ється
тим, що ферменти, які входять до препаратів, як втім і власні панкреатичні фер-
менти, руйнують регуляторні білки, що секретуються в просвіт дванадцятипалої киш-
ки – рилізинг-пептиди секретину та холецистокініну. Внаслідок знижуються продук-
ція та вивільнення відповідних гормонів, а, отже, за механізмом зворотного зв’язку
уповільнюється секреція підшлункової залози. Знижується тиск у протоках та парен-
хімі органу, зменшуються його ішемія, напруга капсули, внаслідок чого
пригнічується больовий синдром. Основну роль в реалізації механізму зворотного
зв’язку відіграють протеази.
У клінічній практиці вибір і дозування ПФ визначаються наступними основними
чинниками:
– Складом і кількістю активних травних ферментів, що забезпечують розщеп-лення
нутрієнтів.
– Формою випуску препарату:
що забезпечує стійкість ферментів до дії хлористоводневої кислоти;
що забезпечує швидке вивільнення ферментів в дванадцятипалій кишці;
що забезпечує вивільнення ферментів при рН 5,0-7,0.
– Нетоксичністю.
– Доброю переносимістю та відсутністю побічних реакцій.
– Тривалим терміном зберігання.

При виборі засобу враховують характер порушення випорожнення пацієнтів: ве-ликі
дози ліпази можуть кріпити, а жовчогінні компоненти – проносити. Комбінації
ферментів із жовчними кислотами посилюють явища рефлюксу. Препарати, що міс-
тять жовч, протипоказані при гепатитах, цирозах печінки, вираженому загостренні
хронічного панкреатиту, ерозивно-виразкових ураженнях слизової оболонки
травного каналу.
ПФ при хронічному панкреатиті з зовнішньосекреторною недостатністю під-шлункової
залози призначають на тривалий час, часто довічно. Дози їх можуть бути знижені при
дотриманні строгої дієти з обмеженням жиру та білка й повинні збільшу-ватися при
розширенні дієти.
ПФ застосовують на початку або під час прийому їжі. Доза препарату залежить від
ступеня недостатності функції підшлункової залози. Активність ПФ оцінюють за
вмістом ліпази в стандартних міжнародних одиницях, прийнятих Міжнародною
Феде-рацією фармацевтики (Federation International Pharmaceutical Unit) – ОД FIP.
Для забезпечення нормального процесу травлення необхідно в дванадцятипалій
кишці до-сягти вмісту ферментів, що становить 10-20 % від тих, що виділяються при
макси-мальній стимуляції підшлункової залози у здорових осіб. Відповідна добова
доза, яку призначають дорослим, дорівнює 150 000 ОД FIP. При повній недостатності
підшлун-кової залози необхідне заміщення загальної добової потреби в ліпазі, як
правило, до 400 000 ОД на день. Не рекомендується перевищувати щоденну дозу
ферментів у 15-20 тис. ОД FIP ліпази на 1 кг маси тіла. Прийом капсул слід
розподілити впродовж дня, поглинати цілком, запиваючи великою кількістю
нелужної рідини (наприклад, фруктовими соками). Ефективність препаратів
оцінюють за копрограмою. При трива-лому застосуванні необхідно призначати
препарати заліза.
Побічна дія
Побічні ефекти при застосуванні ПФ зустрічаються вкрай рідко (менше 1 %) й
найчастіше носять дозозалежний характер.
Найбільш важливі побічні ефекти ПФ:
– Діарея.
– Закреп.
– Нудота.
– Алергічні реакції (чхання, кропивниця, бронхоспазм).
– Відчуття дискомфорту в області шлунка.
– Гострий панкреатит.
– Гіперурікемія та гіперурікозурія (при застосуванні високих доз).
– Больові відчуття в порожнині рота й анального отвору (частіше у дітей).
У хворих на муковісцидоз, що впродовж тривалого часу використовують високі дози
ПФ, можливий розвиток інтерстиціального фіброзу. При целіакії на тлі атрофії
слизової оболонки тонкої кишки в крові хворих різко змінюється обмін пуринових
сполук із накопиченням високих концентрацій сечової кислоти та збільшенням її
екскреції. З обережністю ПФ застосовують у хворих на подагру.


Протипоказання
– Гострий панкреатит.
– Загострення хронічного панкреатиту.
– Механічна жовтяниця.
– Кишкова непрохідність.
– Підвищена чутливість до препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
ПФ сумісні з більшістю лікарських засобів, що використовуються в клінічній практиці.
Антациди, що містять кальцій або магній, ослаблюють дію ПФ.

55. Клініко-фармакологічна характеристика холеретиків та холекінетиків:
класифікація, фармакодинаміка, ускладнення терапії.
ЖовчогІнні препарАти (лат. cholagoga) — ЛП, що активізують зовнішньосекреторну
функцію печінки та збільшують виділення жовчі у дванадцятипалу кишку.
Ж.п. умовно поділяють на
холеретики (Choleretica, Cholesecretica) — посилюють секрецію жовчі гепатоцитами,
холекінетики(Cholagoga, Cholekinetica) — сприяють виділенню жовчі у кишечник
та холелітолітики — сприяють глибокій зміні фізико-хімічних властивостей жовчі
й розчиненню каменів у жовчному міхурі.
Деякі Ж.п. одночасно посилюють утворення і виділення жовчі.
Холеретичні препарати поділяються на справжні холеретики (впливають на секреторний
механізм утворення жовчі) та гідрохолеретики (збільшують кількість жовчі головним
чином через підвищення в ній вмісту води). До групи справжніх холеретиків слід
віднести препарати, що містять жовчні кислоти, їх солі та жовч (дегідрохолева
кислота, холензим, ліобіл, алохол та ін.), препарати рослинного походження
(на основі квіток цмину піщаного, стовпчиків і приймочок кукурудзи; берберину
сульфат, флакумін, конвафламін та ін.) і синтетичні препарати (осалмід,
гідроксиметилнікотинамід, циквалон та ін.). До гідрохолеретиків належать мінеральні
води, які виявляють жовчогінну дію (Нафтуся, Єсентуки № 17 та № 4, Слов’янська
та ін.).
показаннями до застосування холеретиків є запальні та функціональні захворювання
печінки, жовчного міхура і жовчних шляхів у фазі спадаючого загострення або
ремісії (хронічні гепатити, холецистит, холангіт та ін.).
Показаннями до застосування холекінетиків є гіпотонічна форма дискінезії
жовчовивідних шляхів, дуоденальне зондування. До групи холеспазмолітиків
належать М-холінолітики — атропіну гідрохлорид, платифіліну гідротартрат,
гіосцину бутилбромід (розслаблюють гладкі м’язи жовчного міхура, жовчовивідних
шляхів і сфінктера Оді завдяки блокаді М-холінорецеторів); спазмолітики міотропної
дії — папаверину гідрохлорид, дротаверину гідрохлорид,
Показаннями до застосування холеспазмолітиків є гіперкінетична форма дискінезії
жовчовивідних шляхів, жовчнокам’яної хвороби.
А05АА Препарати жовчних кислот
А05АА01 Кислота хенодеоксихолієва
Хеносан
Хенофальк
Хенохол
А05АA02 Кислота урсодеоксихолієва
Урсосан
Урсофальк
Фармакокінетика
ПЖК після перорального прийому швидко та добре абсорбуються з шлунково-
кишкового тракту (у гинній кишці за рахунок пасивної дифузії, у клубовій – за раху-
нок активного транспорту). Через систему портальних вен надходять до печінкі, де
піддаються метаблічним реакціям (кон’югація з гліцином і таурином) та виділяються
з жовчю. Потрапляючи з жовчю до кишківника, під впливом кишкових бактерій вони
перетворюються на літохолеву кислоту, частина якої виділяється з калом, а частина,
що залишилася, підлягає печінково-кишковій циркуляції. Метаболіти літохолевої
кислоти мають вищу гідрофільність та виводяться з організму переважно з
фекаліями, дуже мала кількість (менше 1 %) – з сечею. При вживанні УДХК у разовій
дозі (500 мг) концентрація в сироватці крові через 30, 60 і 90 хв складає 3,8; 5,5 і 3,7
мкмоль/л відповідно. Терапевтична ефективність залежить від концентрації УДХК
або ХДХК у жовчі. При систематичному прийомі ПЖК відбувається дозозалежне
збільшення долі УДХК або ХДХК у пулі жовчних кислот до 50-75 %. Препарати
проходять через плацентарний бар’єр.

Фармакодинаміка
Жовчні кислоти відносяться до природних метаболитів – фізіологічних компо-нентів
жовчі. ХДХК – первинна, УДХК – гідрофільна нетоксична третинна жовчна кислота.
Є жовчними кислотами печінково-кишкової регуляції. Від загального пулу жовчних
кислот вміст УДХК і ХДХК складає 5 % і 20-30 % відповідно. Механізми дії ПЖК
різноманітні та не всі остаточно вивчені. Переважно є дані про похідні УДХК.
Препарати надають гіполіпідемічний (гіпохолестеринемічний), жовчогінний і хо-
леретичний ефекти. Вони пригнічують ферментативний синтез та всмоктування холе-
стерину в печінці, тим самим знижуючи активність гідроксиметилглутарил-КоА-
редуктази, що, у свою чергу, веде до зменшення концентрації холестерину в жовчі;
змінюють співвідношення жовчних кислот і холестерину у бік переважання УДХК
або ХДХК в загальному пулі жовчних кислот. Препарати кількісно та якісно
змінюють жовч: підвищують рівень кон’югованих і зменшують співвідношення
триокси- та діоксихолевих жовчних кислот, підвищують концентрацію глікохолевої
кислоти у по-рівнянні з таурохолевою, збільшують вміст фосфоліпідів.
ПЖК мають холелітолітичні властивості. Результатом зменшення насиченості жовчі
холестерином за рахунок пригнічення його абсорбції у кишківнику, зниження
синтезу холестерину в печінці та зниження його секреції у жовч, уповільнення оса-
дження (збільшення часу нуклеації) та підвищення розчинності холестерину в жовчі з
утворенням рідких кристалів, зменшення літогенного індексу жовчі є розчинення тих,
що є, та профілактика утворення нових холестеринових жовчних каменів.
Цитопротективний механізм дії препаратів УДХК та ХДХК пов’язаний з гальму-ванням
реакцій і скріпленням продуктів перекисного окислення ліпідів, посиленням
знешкоджуючої функції гепатоцитів і репарацією структур клітинних мембран
(внаслідок наявності гідрофільності ПЖК покращують текучість фосфоліпідного бі-
шару мембрани гепатоцитів, відновлюють структуру клітин і захищають їх від
пошко-джень). Крім того, препарати утворюють подвійні молекули, що здатні
включатися до складу клітинних мембран, стабілізувати їх і робити
несприйнятливими до дії цито-токсичних міцел.
Пригнічення секреції токсичних жовчних кислот в жовч та усмоктування їх у клубовій
кишці, що сприяє їх виведенню з організму, обумовлює антихолестатичний ефект
ПЖК.
Імуномодулююча дія ПЖК обумовлена зниженням синтезу імунокомпетентного IgM (і,
у меншій мірі, IgG та IgA), пригніченням експресії HLA-антигенів на мембра-нах
гепатоцитів і холангіоцитів (це запобігає активації цитотоксичних Т-лімфоцитів,
зменшує продукцію аутоантитіл і сприяє зниженню імунопатологічних реакцій),
нормалізацією природної кілерної активності лімфоцитів та ін.
Препарати УДХК і ХДХК мають антиапоптотичний механізм дії. За рахунок зни-ження
концентрації іонізованого Са в клітинах блокується вихід цитохрому С з міто-
хондрій, що, у свою чергу, запобігає активації каспаз і відповідно апоптозу (запрогра-
мованій смерті клітин) холангіоцитів.
Інгібуючий ефект УДХК на проліферативну активність фібробластів, що стиму-люється
фактором росту тромбоцитарного походження, свідчить про її антифібротич-ний
ефект.
Препарати УДХК блокують фіброгенез за рахунок усунення некрозів гепатоци-тів;
перешкоджають надходженню антигенів з шлунково-кишкового тракту в результа-ті
транслокації кишкових бактерій і їх токсинів, що є активаторами клітин Купфера;
стимулюють активність колагеназ у печінці та блокують ферменти, що беруть участь
у синтезі компонентів сполучної тканини. Вони затримують прогрес фіброзу у
хворих на первинний біліарний цироз, муковісцидоз і алкогольний стеатогепатит,
зменшують ризик розвитку варикозного розширення вен стравоходу. З’явилися
повідомлення, що препарати УДХК гальмують зростання клітин колоректального
раку (протипухлинна дія відносно раку товстої кишки).
УДХК має протизапальну дію. Володіючи високими полярними властивостями, ПЖК
утворюють нетоксичні змішані міцели з аполярними (токсичними) жовчними
кислотами, що знижує здатність шлункового рефлюктата пошкоджувати клітинні
мем-брани при біліарному рефлюкс-гастриті та рефлюкс-езофагіті.
Показання та принципи використання в терапевтичній клініці
Основні показання:
– Розчинення некальцинованих жовчних холестеринових каменів (розміром до 15-20
мм) при збереженій функції жовчного міхура.
– Розчинення залишків каменів після літотрипсії.
– Холестатичний синдром при первинному біліарному цирозі печінки, скле-розуючому
холангіті, гепатитах різної етіології та інших станах внутрішньо-печінкового
холестазу.
– Біліарний диспептичний синдром.
– Біліарний рефлюкс-гастрит і рефлюкс-езофагіт.
– Реактивний гастрит при дуоденогастральному рефлюксі.
– Муковісцидоз (кістозний фіброз печінки).
– Токсичні та алкогольні ураження печінки.
– Дискінезії жовчовивідних шляхів.
– Профілактика уражень печінки при використанні гормональних контра-цептивів і
цитостатиків.
– Профілактика раку товстої кишки у пацієнтів з високим ризиком його розвитку
(наприклад, при виразковому коліті).

Спосіб вживання та дози УДХК: всередину, перед сном (капсули не розжову-вати та
запивати невеликою кількістю рідини), при лікуванні жовчнокам’яної хворо-би – 1
раз на добу перед сном; при захворюваннях печінки – 2-3 рази на добу. Суспен-зія
рекомендується для вживання у дітей та у пацієнтів з утрудненим ковтанням.
Хронічні захворювання печінки, жовчні холестеринові камені: безперервно протягом
довгого часу (від декількох місяців до декількох років) у добовій дозі від 10 мг/кг (2-5
капс. або 10-25 мл суспензії відповідно) до 12-15 мг/кг. Біліарний рефлюкс-гастрит:
250 мг/доб (1 капс. або 5 мл суспензії); курс – 10-14 днів. Первинний біліарний цироз:
10-15 мг/кг/доб (при необхідності – до 20 мг/кг) протягом 6-24 місяців (до декількох
років). Первинний склерозуючий холангіт: 12-15 мг/кг/доб (до 20 мг/кг) протягом 6-
24 місяців (до декількох років). Муковісцидоз (кістозний фіброз): до 20-30 мг/кг/доб
протягом 6-24 місяців і більш. Токсичні і алкогольні ураження печінки: 10-15
мг/кг/доб протягом 6-12 місяців і більш.
Спосіб вживання та дози ХДХК: всередину 1 капсулу (250 мг) вранці та 2 кап-сули
(0,5 г) увечері. Максимальна добова доза – 1,5 г (6 капсул). Застосовують для
розчинення необвапнених холестеринових каменів невеликого розміру (діаметром до
20 мм), що не виявляються при звичайному рентгенологічному дослідженні,
особливо за наявності протипоказань до хірургічного втручання. Тривалість
лікування залежить від величини каменів, перебігу захворювання, переносимості
препарату (6-48 тижнів до року і більше). При рецидиві приймають по 1-2 капсули
(0,25-0,5 г) протягом 3 мі-сяців і більше. Слід строго дотримуватися регулярності
прийому ХДХК. Після перер-ви в лікуванні тривалістю 3-4 тижні курс терапії
рекомендується починати заново.
При використанні ПЖК у лікуванні жовчнокам’яної хвороби контроль ефектив-ності
терапії здійснюється кожні 6 місяців шляхом проведення рентгенологічного та
ультразвукового дослідження жовчовивідних шляхів з метою профілактики
рецидивів холелітіазу. Лікування необхідно продовжувати ще декілька місяців після
розчинення жовчних каменів. При холестатичних захворюваннях печінки слід
періодично визна-чати активність трансаміназ, лужної фосфатази та гамма-
глютамілтранспептидази в сироватці крові.
Побічна дія
ПЖК є безпечними препаратами, які практично не мають серйозних побічних
ефектів.
Найбільш важливі побічні ефекти ПЖК:
– діарея;
– транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ у плазмі крові;
– нудота;
– алергічні реакції;
– болі в епігастральній області та правому підребер’ї;
– кальцинування жовчних каменів.

Діарея в більшості випадків припиняється спонтанно. В окремих випадках вини-кає
необхідність або в короткочасному зниженні добової дози ПЖК або заміні препа-
ратів ХДХК на препарати УДХК. Підвищення активності трансаміназ не перевищує
подвоєних значень верхньої межі норми та всі змінені значення майже завжди норма-
лізуються в процесі подальшої терапії жовчними кислотами. При лікуванні первин-
ного біліарного цирозу може спостерігатися скороминуща декомпенсація цирозу
печінки, яка зникає після відміни препаратів. Під час лікування жінкам дітородного
віку слід застосовувати надійні методи контрацепції. В експериментальних дослі-
дженнях виявлена можливість ушкоджуючої дії на плід, що обумовлює небажаність
призначення препарату під час вагітності. Потрібна обережність при призначенні
жін-кам, що годують (невідомо, чи проникає лікарський засіб у грудне молоко).
Протипоказання
– Гострі запальні захворювання жовчного міхура та жовчовивідних шляхів.
– Рентгенопозитивні (обвапнені) жовчні камені.
– Цироз печінки у стадії декомпенсації.
– Неспецифічний виразковий коліт.
– Хвороба Крону.
– Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки.
– Хронічна ниркова недостатність.
– Вагітність.
– Лактація.
– Гіперчутливість до ПЖК.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Антациди, що містять алюміній, холестирамін та колестипол зв’язують препара-ти
жовчних кислот у кишківнику, знижують їх усмоктування з шлунково-кишкового
тракту та послаблюють ефективність.
Гіполіпідемічні лікарські засоби (особливо клофібрат), естроген, неоміцин, прогестини
збільшують насичення жовчі холестерином та знижують здатність УДХК і ХДХК
розчиняти жовчні холестеринові конкременти.
УДХК підвищує ефект оральних антидіабетичних препаратів.